空気調和設備
001：クリーンルーム換気回数の設定
国 日本 日本 米国 ― ―
発行機関 厚生労働省 厚生労働省 CDER WHO WHO
分　類 医薬食品局監視指導・
麻薬対策課事務連絡		 医薬食品局監視指導・
麻薬対策課事務連絡		 Guidance GMP GMP
法規類
タイトル		 無菌操作法による無菌医薬品
の製造に関する指針		 最終滅菌法による無菌医薬品
の製造に関する指針		 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice Annex 5
Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

WHO Technical Report Series, No. 961, 2011		 Annex 6
WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
発行年 2011年 2012年 2004年 2011年 2011年
記載内容 6.構造設備
6.1 構造設備の設計上の要点
26） 更衣室はエアロックの機能を設け、(中略）更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気することが望ましい。

7．無菌医薬品に係る製品の作業所
7.2.2 空気
7) 無菌操作区域の製造作業室及び更衣室においては、作業内容の製品に対する汚染リスクを評価し、定められた清浄度レベルを維持するために適切な換気回数を設定すること。 通常、直接支援区域では30回／時間、その他の支援区域の内、グレードCに相当する作業室では20回／時間を確保することが望ましい。		 5. 建物及び施設
5.1 構造設備の設計上の要点
25） 更衣室は、エアロックの機能を設け、(中略）更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。		 IV. Buildings and Facilities
C. Clean Area Separation
Air change rate is another important cleanroom design parameter. For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically acceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas.		 4. Protection
4.1.6 Air change rates are normally determined by the following considerations (could normally vary between 6 and 20 air changes per hour):
  • area condition required: whether a specific room cleanliness condition is in fact required and whether the room condition is rated for an “at rest” condition or an “operational” condition (air change rate should be selected on need rather than tradition) ・ the product characteristics (e.g. odours, hygroscopicity, etc) ・ the quality and filtration of the supply air ・ particulates generated by the manufacturing process ・ particulates generated by the operators ・ configuration of the room and air supply and extract locations ・ sufficient air to achieve containment effect and to clean up the area ・ sufficient air to cope with the room heat load ・ sufficient air to balance extract rates ・ sufficient air to maintain the required room pressure.
    		•  4. Manufacture of sterile preparation
    4.4 In order to reach the B, C and D air grades the number of air changes should be appropriate for the size of the room and the equipment and personnel present in it.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    更衣室について微粒子制御上、換気回数を考慮することとされています。
    また無菌操作区域の製造作業室及び更衣室における清浄度維持のための換気回数について、通常確保すべき換気回数が提示されています。

    なお、直接支援区域とは、重要区域のバックグランド区域を言い、無菌医薬品に係る製品が環境に直接曝露されることがない区域です。
    グレードCに相当する作業室とは、滅菌前の製品等及び資材が，環境に曝露される薬液の調製、無菌操作に使用する装置，器具等を洗浄するなどの製造作業を行う作業室です。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    更衣室について微粒子制御上、換気回数を考慮することとされています。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    換気回数をクリーンルーム設計の重要なパラメータとしています。
    Class100,000（装置の洗浄を行う室などの支援区域）は最低20回/時, Class100（重要区域）、とClass10,000（無菌製造室に直接隣接する区域）はそれより十分に大きい換気回数が必要、と記述されています。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    換気回数を設定するために考慮すべき項目が列記されています。換気回数は慣例によるのではなく、上記項目を考慮して通常6〜20回/時の範囲で設定する、となっています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄度グレードB（無菌の調製や充てんの工程において、グレードＡ区域のバックグラウンドの環境）,グレードC,D（無菌製品の製造において、より重要度の低い工程を行う清浄区域）における換気回数は部屋の大きさ、室内に設置する装置および室内の従事者数に応じて設定する、とあります。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（厚生労働省令）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について（事務連絡）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex1(EMEA）には換気回数に該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.5.3. Environmental Contaminants に、換気回数についての記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    またAppendix1 11.4.2 Recovery Period versus Air Change Rates に復帰時間（清浄度回復時間）と換気回数の関係が図示されています。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, 2nd edition(2007年）　8.2.5 Air Changes に換気回数についての記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air Conditioning (HVAC) 2.2.2.4 Air-Changesに、無菌施設の経験値として、Controlled Not Classified（コントロールド・ノット・クラシファイド、CNC）、及びEUグレード毎の換気回数についての記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    002：クリーンルーム差圧の設定
    国 日本 日本 日本 日本 日本 日本 日本 米国 欧州 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分　類 厚生労働省令 厚生労働省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品及び医薬部外品の
    製造管理及び品質管理の
    基準に関する省令    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 PIC/S のGMPガイド
    ラインを活用する際の
    考え方について    		 「PIC/S のGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について PIC/S のGMPガイド
    ラインを活用する際の
    考え方について    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2014年 2015年 2011年 2012年 2012年 2015年 2012年 2004年 2009年 2013年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 第二章　医薬品製造業者等の製造所における製造管理及び品質管理
    第三節　無菌医薬品の製造管理及び品質管理
    （無菌医薬品の製造所の構造設備）
    第二十三条
    三 　作業室は次に定めるところに適合するものであること。
    (中略）
    ハ　無菌操作を行う区域は、フィルターにより処理された清浄な空気を供し、かつ、適切な差圧管理を行うために必要な構造設備を有すること。    		 第二章　医薬品等の製造業
    第一節　医薬品の製造業
    （特定生物由来医薬品等の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第八条 一 　特定生物由来医薬品等に係る製品の製造所（包装、表示又は保管のみを行う製造所を除く。）は、次に定めるところに適合するものであること。
    ホ　作業所のうち、無菌操作を行う区域は、フイルターにより処理された清浄な空気を供し、かつ、適切な差圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。
    ヘ　作業所のうち、病原性を持つ微生物等を取り扱う区域は、適切な陰圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。
    第四節　再生医療等製品の製造業
    （再生医療等製品製造業者等の製造所の構造設備）
    第十四条 十二 　作業所のうち、病原性を持つ微生物等を取り扱う区域は、適切な陰圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。    		 6．構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    19） 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また、室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。

    7．無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持することが望ましい。当該エアロックの設計は、6.1 26)更衣室に準じる。 その他の支援区域内においても空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、適切な差圧を設けること。
    3) 製品の無菌性を確保する上で特に重要と考えられる差圧については、モニタリングを常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    9) 製造作業中の差圧変動及び気流パターンを定めて文書化し、実際の差圧及び気流の状態が工程に適したものであることを実証すること。また、職員の介入による乱気流が環境の清浄度レベルに及ぼす影響について検討し、当該作業に係る手順書に反映すること。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    18） 清浄区域には、そこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。

    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2.2 空気
    1）空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、室間差圧を設定し、管理及び監視を行うこと。
    2）滅菌前製品のバイオバーデンを管理する上で特に重要と考えられる差圧については、監視測定を常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    3）その他、グレードA／B区域が存在する場合は、原則として無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針の要件に準じること。    		 別紙（2）PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    建物
    53. フィルターを通した空気を供給することで、周囲のグレードの低い区域に対し、陽圧を保持し、常に空気の流れの上流側でいなければならず、そして効果的な区域の清浄化が実施されなければならない。（非作業時、作業時の状態を含める。）隣接したグレードの異なる区域間の差圧は１０−１５パスカル（ガイダンス値である）であること。    		 別紙（2）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス２
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    建物及び設備
    12. 無菌製品の加工工程には陽圧エリアが使用されるべきだが、病原体曝露ポイントにある特異的エリアについては、封じ込めを理由に陰圧も許容される。特定のリスクのある原料（例えば病原体）の無菌操作に陰圧エリア又は安全キャビネットを使用する場合には、その周囲は陽圧の適切なグレードのクリーンゾーンで囲うこと。このような差圧の配列は明確に規定し適切な警報を設置して連続的にモニター すること。    		 別紙（4）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３
    放射性医薬品の製造
    無菌製造
    26. 放射性医薬品の生産に関しては、適切な差圧、気流の方向、空気の質を決定するために、リスク評価を適用できる。    		 IV. Buildings and Facilities
    C. Clean Area Separation

    It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed).

    Maintaining a pressure differential (with doors closed) between the aseptic processing room and these adjacent rooms can provide beneficial separation. In any facility designed with an unclassified room adjacent to the aseptic processing room, a substantial overpressure (e.g., at least 12.5 Pa) from the aseptic processing room should be maintained at all times to prevent contamination. If this pressure differential drops below the minimum limit, it is important that the environmental quality of the aseptic processing room be restored and confirmed.
    The Agency recommends that pressure differentials between cleanrooms be monitored continuously throughout each shift and frequently recorded. All alarms should be documented and deviations from established limits should be investigated.    		 Annex 1　Manufacture of Sterile Medicinal Products Premises
    53. A filtered air supply should maintain a positive pressure and an air flow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15 pascals (guidance values). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, that is, the immediate environment to which a product and cleaned components which contact the product are exposed.    		 Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use
    12. Positive pressure areas should be used to process sterile products but negative pressure in specific areas at the point of exposure of pathogens is acceptable for containment reasons. Where negative pressure areas or safety cabinets are used for aseptic processing of materials with particular risks (e.g. pathogens) they should be surrounded by a positive pressure clean zone of appropriate grade. These pressure cascades should be clearly defined and continuously monitored with appropriate alarm settings.    		 Annex 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Sterile production
    26. For manufacture of radiopharmaceuticals a risk assessment may be applied to determine the appropriate pressure differences, air flow direction and air quality.    		 4. Protection
    4.4.2 Manufacturing facilities should normally be maintained at a positive pressure relative to the outside, to limit the ingress of contaminants. Where facilities are to be maintained at negative pressures relative to the ambient pressure, special precautions should be taken. Refer to the WHO guideline for hazardous products, for further guidance on negative pressure facilities.

    4.4.3 The location of the negative pressure facility should be carefully considered with reference to the areas surrounding it, particular attention being given to ensuring that the building structure is well sealed.

    4.4.4 Negative pressure zones should, as far as possible, be encapsulated by surrounding areas with clean air supplies, so that only clean air can infiltrate into the controlled zone.

    4.5 Cross-contamination
    4.5.6 Highly potent products should be manufactured under a pressure cascade regime that is negative relative to atmospheric pressure.    		 4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)

    4.7.4 A pressure differential of 15 Pa is often used for achieving containment between two adjacent zones, but pressure differentials of between 5 Pa and 20 Pa may be acceptable. Where the design pressure differential is too low and tolerances are at opposite extremities, a flow reversal can take place. For example, where a control tolerance of ± 3 Pa is specified, the implications of rooms being operated at the upper and lower tolerances should be evaluated. It is important to select pressures and tolerances such that a flow reversal is unlikely to occur.

    4.7.5 The pressure differential between adjacent rooms could be considered a critical parameter, depending on the outcome of risk analysis. The limits for the pressure differential between adjacent areas should be such that there is no risk of overlap in the acceptable operating range, e.g. 5 Pa to 15 Pa in one room and 15 Pa to 30 Pa in an adjacent room, resulting in the failure of the pressure cascade, where the first room is at the maximum pressure limit and the second room is at its minimum pressure limit.

    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.

    4.7.11 Airlocks with different pressure cascade regimes include the cascade airlock, sink airlock and bubble airlock (Figures 19-21):
    ・ cascade airlock: higher pressure on one side of the airlock and lower pressure on the other;
    ・ sink airlock: lower pressure inside the airlock and higher pressure on both outer sides;
    ・ bubble airlock: higher pressure inside the airlock and lower pressure on both outer sides.    		 11.Premises
    11.9 A filtered air supply should be used to maintain a positive pressure and an airfl ow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions; it should fl ush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of approximately 10 ‐15 Pascals (guidance value). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, i.e. the immediate environment to which the product and the cleaned components in contact with it are exposed. The recommendations regarding air supplies and pressure differentials may need to be modifi ed where it becomes necessary to contain certain materials, e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive or live viral or bacterial materials or products.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌操作を行う区域は適切な差圧を設けること、とあります。「適切な差圧」の具体的数値表記はありません。    		 対象医薬品：無菌操作法による特定生物由来医薬品等

    以下の要件があります。
    無菌操作を行う区域及び病原性を持つ微生物等を取り扱う区域は、適切な差圧を設けること、とあります。「適切な差圧」の具体的数値表記はありません。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌操作区域とその他の支援区域間の室間差圧は10〜15Pa又はそれ以上を推奨しています。また、無菌性確保に重要な差圧については常時モニタリングを行うこととし、異常警報システムを備えることを推奨しています。
    その他支援区域で清浄度レベルが異なる区域間は適切な差圧を設けること、とあります。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄度レベルが異なる区域間は適切な差圧を設け、監視することと、とあります。 滅菌前製品のバイオバーデン管理に重要な差圧については常時モニタリングを行うこととし．異常警報システムを備えることを推奨しています。
    その他，グレードA／B区域が存在する場合は，無菌操作法の要件に準じること、としています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    グレードの異なる（清浄度レベルが異なる）区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    無菌製品の加工工程には陽圧エリアが使用されるべきだが、特異的エリアについては、陰圧も許容される。
    無菌操作に陰圧エリア又は安全キャビネットを使用する場合、その周囲は陽圧の適切なグレードのクリーンゾーンで囲うこと。このような差圧の配列は明確に規定し、適切な警報を設置して連続的にモニターする、とあります。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：放射性医薬品のうち無菌製品

    以下の要件があります。
    リスク評価により適切な差圧を設定する、とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄度の異なる部屋間の差圧として、扉を閉めた状態で10〜15Paが提示されています。無菌操作を行う部屋と清浄度が規定されていない部屋が隣接する場合、常時十分な差圧（例えば、最低12.5Pa)を確保すること、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造」
    「建物　53.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    「別紙（３）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス２ ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造」
    「建物及び設備12. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：放射性医薬品のうち無菌製品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３　放射性医薬品の製造」
    「無菌製造　26. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    製造施設は通常外側と比較して陽圧に維持し、周囲の圧力と比較して陰圧に維持される場所では、特別な予防措置をとらなければらないと、あります。

    「陽圧、陰圧」の具体的数値表記はありません。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    隣接するゾーンを分離するには通常15Paの差圧を確保するが、5〜20Pa程度でも可能とされています。
    また、気流方向の逆転がおこならないように必要差圧と許容値を設けるべきであり、部屋の上限設定値とその隣室の下限設定値がオーバーラップするリスクがない値とすること、と記載されています。
    また、エアロックが差圧維持の上で重要であるとして、エアロックと隣接する前後室の圧力場の高低により、3パターンが例示されています。
    ・カスケード方式（例：30Pa→エアロック22.5Pa→15Pa）
    ・シンク方式（30Pa→エアロック15Pa←30Pa）
    ・バブル方式（15Pa←エアロック30Pa→15Pa）    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    グレードの異なる（清浄度レベルが異なる）区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）には換気回数に該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.7.2 Differential Pressures(DPs) によると、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing をベースにした差圧と室圧の記載があります。また隣接する差圧の設定段階が多い場合の室圧についての記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）　8.2.4 Room Relative Pressure に差圧についての記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    003：クリーンルーム清浄度の設定
    国 日本 日本 日本 米国 欧州 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1　Manufacture of Sterile Medicinal Products Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 Annex 6 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年 2011年
    記載内容
    		 7．無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.1 清浄度レベルによる作業所の分類
    一般的に各区域の清浄度レベルは、環境空気の単位体積当たりに含まれる粒径0.5μm以上の浮遊微粒子数によって表される。また、粒径5.0μm以上の浮遊微粒子数は定期的に測定し、傾向分析を行うことにより、環境条件の劣化を早期に発見するための有効な管理項目となる。各区域に要求される空気の清浄度レベルを表１に示す。

    表1：清浄区域の分類
    名称
    空気の
    清浄度
    レベル注1）
    		 最大許容微粒子数（個／m3）
    非作業時 作業時
    ≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm
    無菌操作区域 重要区域 グレードA
    (ISO 5)
    3,520
    20
    3,520
    20
    直接支援区域 グレードB
    (ISO 7)
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    その他の支援区域 グレードC
    (ISO 8)
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    グレードD
    3,520,000
    29,000
    		 作業形態
    による注2)    		 作業形態
    による注2)
    注1) 括弧内のISOクラスは、作業時の微粒子数に対応したものである。
    注2) 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。    		 6．最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.1 清浄度レベルによる作業所の分類
    一般的に各区域の清浄度レベルは、環境空気の単位体積当たりに含まれる粒径0.5μm以上の浮遊微粒子数によって表される。また、粒径5.0μm以上の浮遊微粒子数を定期的に測定し、傾向分析を行うことにより、環境条件の劣化を早期に発見するための有効な管理項目となる。各区域に要求される空気の清浄度レベルを表１に示す。
    最終滅菌法による無菌医薬品に係る製品の作業所は、浮遊微粒子及び微生物による汚染程度が所定限度内に維持されるよう管理された区域であり、その作業内容により、充てん・閉そく区域、直接支援区域、その他の支援区域に分類される。

    表1：清浄区域の分類
    空気の
    清浄度レベル注1）
    		 最大許容微粒子数（個／m3）
    非作業時 作業時
    ≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm
    グレードA(ISO 5)
    3,520
    20
    3,520
    20
    グレードB(ISO 7)
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    グレードC(ISO 8)
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    グレードD
    3,520,000
    29,000
    		 作業形態
    による注2)    		 作業形態
    による注2)
    注1) 括弧内のISOクラスは、作業時の微粒子数に対応したものである。
    注2) 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。    		 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス１
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備の分類
    4. クリーンルーム及びクリーンエア設備はＥＮＩＳＯ１４６４４―１に従ってクラス確認しなければならない。クラス確認と工程作業中の環境モニタリングとは区別すること。各グレードの最大許容浮遊塵濃度を下の表に示す。

    グレード
    		 最大許容微粒子／リッポウメートル
    （各サイズ以上）
    非作業時 作業時
    　 0.5
    マイクロ
    メートル    		 5.0
    マイクロ
    メートル    		 0.5
    マイクロ
    メートル    		 5.0
    マイクロ
    メートル
    A 3,520 20 3,520 20
    B 3,520 29 352,000 2,900
    C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
    D 3,520,000 29,000 規定なし 規定なし
    		IV. Buildings and Facilities
    The following table summarizes clean area air classifications and recommended action levels of microbiological quality (Ref. 1).

    TABLE 1- Air Classificationsa
    Clean Area Classification
    (0.5 um particles/ft3)
    ISO Designationb
    0.5 μm particles/m3
    100
    5
    3,520
    1000
    6
    35,200
    10,000
    7
    352,000
    100,000
    8
    3,520,000
    a- All classifications based on data measured in the vicinity of exposed materials/articles during periods of activity.
    b- ISO 14644-1 designations provide uniform particle concentration values for cleanrooms in multiple industries. An ISO 5 particle　concentration is equal to Class 100 and approximately equals EU Grade A.    		 Clean room and clean air device classification
    4. Clean rooms and clean air devices should be classified in accordance with EN ISO 14644-1. Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in the following table.

    　 Maximum permitted number of particles per m3 equal to
    or greater than the tabulated size
    　 At rest In operation
    Grade
    		 0.5 μm 5.0μm 0.5 μm 5.0μm
    A 3,520 20 3,520 20
    B 3,520 29 352,000 2,900
    C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
    D 3,520,000 29,000 Not defined Not defined
    		7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.1 The required degree of air cleanliness in most OSD manufacturing facilities can normally be achieved without the use of high-efficiency particulate air (HEPA) filters, provided the air is not recirculated or 248 in the case of a single-product facility.
    Many open product zones of OSD form facilities are capable of meeting ISO 14644-1 Class 8 or Grade D, “at-rest” condition, measured against particle sizes of 0.5 Ìm and 5 Ìm, but cleanliness may not necessarily be classified as such by manufacturers.
    　
    		4. Manufacture of sterile preparations
    4.6 Clean rooms and clean-air devices should be classified in accordance with ISO 14644 (2-3, 5-7).
    4.6.1 Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in Table 1.

    Table 1 Maximum permitted airborne particle concentrat
    　 Maximum permitted number of particles per m3 greater
    than or equal to the tabulated size
    At resta In operationb
    Grade
    0.5 μm
    5.0μm
    0.5 μm
    5.0μm
    A
    3,520
    20
    3,520
    20
    B
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    C
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    D
    3,520,000
    29,000
    Not defined
    Not defined
    a The “at rest” state is the condition where the installation is complete with equipment installed and operating in a manner agreed upon by the customer and supplier, but with no personnel present.
    b The “in operation” state is the condition where the installation is functioning in the defined operating mode and the specified number of personnel is present. The areas and their associated environmental control systems should be designed to achieve both the “at rest” and “in operation” states.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては作業形態により定める（規定しないケースもある）、とされています。

    なお、作業時、非作業時の内容についての記述はありません。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては作業形態により定める（規定しないケースもある）、とされています。

    なお、作業時、非作業時の内容についての記述はありません。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時：全ての空調設備の設置が終了し作動している。製造設備が設置され作業員がいない状態　　 作業時：全ての空調設備が設定された運転条件で作動していて規定数の作業員が作業をしている状態    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時の状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上の粒子径についてのみ規定しています。

    非作業時（as-built, static conditions)の内容についての記述はありません。
    作業時（dynamic condition):作業者がいて装置が据付られており、製造が行われている状態、と記載されています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造」br> 「クリーンルーム及びクリーンエア設備の分類4.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    内服固形製剤の製品解放エリアでは多くの場合、0.5μmと5μmの粒子について非作業時ISOクラス8／グレードDに合った能力を有するとあるが、クラス分類しないかもしれないとあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μmと5.0μmの２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時（at rest): 施設は、機器の据付けを完了し、顧客及び供給業者が合意した形式で運転状態にあるが、要員が存在していない状態
    作業時(in operation): 施設が指定の形式で機能しており、指定の数の要員が存在している状態
    と記載されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則には”清浄区域”の記述はありますが、具体的な粒子管理値を定める”清浄度”に該当する記述はありません。
    ・21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.4.1 Pharmaceutical Cleanroom Standards に、ISPE分類 Grade 5-8, CNC, Unclassified と米国、欧州の規格との比較表が示されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISO14644-1(2015改訂版)においては、ISOクラス5において5μmの最大許容濃度を規定しないこととなっています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    004：気流（方向）の規定
    国 日本 日本 日本 日本 米国 欧州 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について    		 PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ー
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 1　Manufacture of Sterile Medicinal Products    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 3　Manufacture of Radiopharmaceuticals    		 Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2012年 2004年 2009年 2009年 2011年
    記載内容 6．構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    29） 原料の秤量作業又は容器の洗浄作業を行う部屋は隣接する
    他の部屋への影響を考慮し、シール性や気流方向に注意すること。

    7．無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    各清浄区域の環境を維持するためには、清浄度レベルの高い区域から、隣接する清浄度レベルの低い区域へ流れる適切な気流を確保することが重要である。

    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、
    室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。

    4) 重要区域（グレードA）の気流は、一方向気流とし、浮遊微粒子を
    区域外へ速やかに排出できるような流速及び均一性を有すること。また、近接する直接支援区域（グレードB）からの逆流のない気流を維持し、汚染を防止すること。    		 5. 建物及び施設
    　 5.1 構造設備の設計上の要点
    28）原料の秤量作業又は容器の洗浄作業を行う部屋は、隣接する他の部屋への影響を考慮し、シール性や気流方向に注意すること。

    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2 空調システム
    6.2.2 空気
    各清浄区域の環境を維持するためには、清浄度レベルの高い区域から、隣接する清浄度レベルの低い区域へ流れる適切な気流を確保することが重要である。    		 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン
    アネックス１　無菌医薬品の製造建物
    54. エアフローパターンが汚染のリスクを含んでいないことを示すこと―発塵する作業員、作業、機器から、塵を製品汚染リスクの高い側の区域に拡散しない気流パターンであることを保証しなければならない。    		 別紙(4)　PIC/S GMP ガイドライン アネックス３　放射性医薬品の製造 無菌製造
    26. 放射性医薬品の生産に関しては、適切な差圧、気流の方向、空気の質を決定するために、リスク評価を適用できる。    		 IV. Buildings and Facilities
    C. Clean Area Separation
    An essential part of contamination prevention is the adequate separation of areas of operation. To maintain air quality, it is important to achieve a proper airflow from areas of higher cleanliness to adjacent less clean areas. It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed). When doors are open, outward airflow should be sufficient to minimize ingress of contamination, and it is critical that the time a door can remain ajar be strictly controlled .    		 Premises
    54. It should be demonstrated that air-flow patterns do not present a contamination risk, e.g. care should be taken to ensure that air flows do not distribute particles from a particle‐generating person, operation or machine to a zone of higher product risk.    		 Sterile production
    26. For manufacture of radiopharmaceuticals a risk assessment may be applied to determine the appropriate pressure differences, air flow direction and air quality.    		 3. Glossary
    pressure cascade
    A process whereby air flows from one area, which is maintained at a higher pressure, to another area at a lower pressure.

    4.5 Cross-contamination
    4.5.2 Correct directional air movement and a pressure cascade system can assist in preventing cross-contamination. The pressure cascade should be such that the direction of airflow is from the clean corridor into the cubicles, resulting in dust containment.
    4.5.5 The pressure cascade regime and the direction of airflow should be appropriate to the product and processing method used.

    9. Premises
    9.1 As the efficient operation of the air-handling system and cleanliness levels attained are reliant on the correct building layout and building finishes, the following items should be considered:
    ・ detailed diagrams depicting pressure cascades, air flow directions and flow routes for personnel and materials should be prepared and maintained;
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    秤量作業や洗浄作業による室外への汚染防止手段として気流方向に注意が必要とされています。

    また、汚染防止手段として気流の方向は下記のように定める必要があることが示されています。
    　・”清浄度レベルの高い区域” から ”隣接する清浄度レベルの低い区域”へ
    　・”無菌操作区域” から ”支援区域”へ
    　・”直接支援区域（グレードB）”から”重要区域（グレードA）”への逆流がないこと    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    秤量作業や洗浄作業による室外への汚染防止手段として気流方向に注意が必要とされています。

    また、汚染防止手段として気流の方向は下記のように定める必要があることが示されています。
    ・”清浄度レベルの高い区域” から ”隣接する清浄度レベルの低い区域”へ    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    エアフローパターンが汚染拡散の原因とならないこと、とあります。    		 対象医薬品：放射性医薬品のうち無菌製品

    以下の要件があります。
    気流方向をリスクアセスメントにより定められる、とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    高い清浄度エリアから低い清浄度エリアへの気流が重要であるとされています。
    また、ドア解放時に、外向きの気流により室内への汚染ができるだけ少なくなるよう考慮する、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　別紙(2)　アネックス１　無菌医薬品の製造」
    「建物54.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：放射性医薬品のうち無菌製品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　別紙(4)　PIC/S GMP ガイドライン　アネックス３　放射性医薬品の製造」
    「無菌製造　26. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    気流方向や差圧を適切に定めることは汚染防止上有効であるとされています。
    清浄廊下から各室への気流が塵埃の封じ込めになる、とあります。
    空調システムの管理上、気流方向図他を作成しておくことを勧めています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流（方向）に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流（方向）に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流（方向）に該当する記述はありません。

    なお、一方向気流に関する要件は本表の比較対象外とします。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    005：製品保管時の温度管理
    国 日本 日本 日本 日本 日本 米国 米国 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 U.S. Food and Drug Administration CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 厚生労働省医薬局長 Code of Federal Regulations Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 原薬ＧＭＰのガイドラインについて TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
    DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER C--DRUGS: GENERAL

    PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS9    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2015年 2011年 2012年 2015年 2001年 2016年 2004年 2005年 2013年 2011年 2011年
    記載内容 （特定生物由来医薬品等の製造業者等の製造所の構造設備）
    第八条
    ヲ　貯蔵設備は、恒温装置、自記温度計その他必要な計器を備えたものであること。    		 10. 無菌中間製品の保管及び輸送の管理
    10.4 保管及び輸送の条件
    温度、環境圧力、振動等無菌性を維持したまま保管及び輸送を行う上でリスクとなる事項に係る条件をあらかじめ設定するとともに、設定した範囲内で保管及び輸送を実施すること。    		 別紙(1)　PIC/S GMP ガイドライン パート1
    建物
    3.3. 照明、温度、湿度及び換気は適切であり、またそれらは
    直接的又は間接的に製造及び保管中の医薬品、又は装置の
    正確な作動に対して悪影響を及ぼさないこと。

    保管区域
    3.19. 保管区域は良好な保管条件を保証するよう設計又は適応
    されていなければならない。特に、それらは清潔で乾燥し、
    許容される温度限度値内に維持しなければならない。特別な
    保管条件が必要な場合は（例えば、温度、湿度）それらを供給
    し、確認し、モニターしなければならない。    		 別紙(3)　PIC/S GMP ガイドライン アネックス2
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    シードロット及びセルバンクシステム
    45. 保存容器は密封し、識別しやすい表示を行い、適切な温度で保管すること。在庫記録を保存しなければならない。保存温度は連続的に記録し、液体窒素を使用する場合には残存量をモニタリングすること。設定された限界値からの逸脱、取られた是正措置及び予防措置を記録すること。

    作業原則
    65. 超低温での保管が行われる場合、超低温でのラベルの適合性を検証しなければならない。    		 別紙(13)　PIC/S GMP ガイドライン アネックス14
    ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造
    6．製造
    6.6　分画プラントへの輸送チェーンにおけるいかなる段階での血液及び血漿の保管及び輸送を規定し記録すること。
    規定された温度からのいかなる逸脱も分画プラントに知らせること。適格性確認された装置及びバリデートされた手順書を用いること。    		 10 保管及び出荷
    10.1 保管作業　
    10.10 全ての原材料等を適切な条件(例えば、必要な場合には管理された温度及び湿度)で保管できる設備を備えること。当該条件が原材料等の特性の維持のために重要な場合には、当該条件の記録を保存すること。    		 Subpart C--Buildings and Facilities
    Sec. 211.46 Ventilation, air filtration, air heating and cooling. (b) Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

    Subpart H--Holding and Distribution Sec. 211.142 Warehousing procedures.
    Written procedures describing the warehousing of drug products shall be established and followed. They shall include:
    (b) Storage of drug products under appropriate conditions of temperature, humidity, and light so that the identity, strength, quality, and purity of the drug products are not affected.

    Subpart K--Returned and Salvaged Drug Products Sec. 211.208 Drug product salvaging.
    Drug products that have been subjected to improper storage conditions including extremes in temperature, humidity, smoke, fumes, pressure, age, or radiation due to natural disasters, fires, accidents, or equipment failures shall not be salvaged and returned to the marketplace.     		IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.46(b) states that “Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.”    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    PREMISES
    General
    3.3. Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.

    Storage Areas
    3.19. Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In particular, they should be clean and dry and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be provided, checked and monitored.    		 Annex 2　Manufacture of biological medicinal products for human use SEED LOT AND CELL BANK SYSTEM
    45. Storage containers should be sealed, clearly labelled and kept at an appropriate temperature. A stock inventory must be kept. The storage temperature should be recorded continuously and, where used, the liquid nitrogen level monitored. Deviation from set limits and corrective and preventive action taken should be recorded.

    OPERATING PRINCIPLES
    64. The compatibility of labels with ultra-low storage temperatures, where such temperatures are used, should be verified.    		 Annex 14　Manufacture of products derived from human blood or human plasma
    PRODUCTION AND QUALITY CONTROL
    6.Manufacturing
    Starting material
    6.6 The storage and transport of blood or plasma at any stage in the transport chain to the fractionation plant should be defined and recorded. Any deviation from the defined temperature should be notified to the fractionation plant. Qualified equipment and validated procedures should be used.    		 1. Introduction
    Temperature, relative humidity and ventilation should be appropriate and should not adversely affect the quality of pharmaceutical products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.
    概　要 対象医薬品：特定生物由来医薬品

    以下の要件があります。
    貯蔵すなわち保管において温度維持とモニタリングができることを要求しています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    保管温度の設定と、その維持ができる構造設備を要求しています。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    保管中の温度が適切であり、製品等に悪影響を及ぼさないこと、および許容される温度限度値内に維持すること、モニタリングを行うこと、とされています。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    シードロット及びセルバンクについて、保存は適切な温度で行うこと、また冷凍庫の場合、連続的に記録し、設定された限界値からの逸脱及び是正措置はすべて記録しなければならないことが要求されています。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    採血施設から製造工場まで、又は製造施設間を輸送するときの血液や血漿、及び中間製品、製品の特定の保管温度は、確認しバリデーション実施済のものでなければならないこと、またプール用及び分画用の個別血漿のラベルには同保管温度が記載されていなければならない、とあります。    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・全ての原材料について適切な温度等管理をすること
    ・温度等が特性維持に重要な場合は記録保管をすること

    なお、ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use:医薬品規制調和国際会議）ガイドラインの原文は以下。
    ”ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS Q7”    		 対象医薬品：一般医薬品

    以下の要件があります。
    ・製造や保管時において必要な場合は、温度等を適切に管理する装置を設置すること。
    ・医薬品の品質を損なうことがない温度等の適切な条件下で保管する倉庫業務手順書があること。
    ・異常事態による極端な温度、不適切な保管条件にさらされた医薬品が使用可能とされ市場に出ることがないこと。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    適切な温度（等）で保管（等）ができる構造設備が必要である、とされています。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」
    「建物3.3. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    「別紙(3)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス2 」
    「シードロット及びセルバンクシステム45.」「作業原則65.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    「別紙(13)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス14」
    「ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造　6．製造　6.6」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    温度（等）は適切かつ製品品質に悪影響を与えないで保管（等）できることが必要である、とされています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針には（保管）温度に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）　8.2.1Temperature に、(中間体またはAPIについて）製品または原材料の貯蔵の温度について記載があります。また同項に、最終製品貯蔵に関するＵＳＰ限界値について記載があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage 2nd edition(2009年）　7.4.1.1 Temperatureに、製品または原材料の貯蔵温度について記載があります。また同項に、最終製品貯蔵に関するＵＳＰ限界値について記載があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage 2nd edition(2009年）　7.4.1.1 Temperatureに、製品または原材料の貯蔵温度について記載があります。また同項に、最終製品貯蔵に関するＵＳＰ限界値について記載があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。

    なお、各国局方やICHガイドライン：Q1A（R2） 「安定性試験ガイドライン」、 Q5C 「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品／生物起源由来製品）の安定性試験 」においては、製品品質の要件として具体的な製品の保管温度条件及び安定性試験の温度基準を定めています。
    (参考）【日本薬局方の温度表記】(JP17 通則 16より抜粋)
    　試験又は貯蔵に用いる温度は、原則として、具体的な数値で記載する。ただし、以下の記述を用いることができる。
    　標準温度：　20℃
    　常温　：　15〜25℃
    　室温　：　1〜30℃
    　冷所　：　1〜5℃

    　 ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    006：HEPAフィルタ設置要件
    国 日本 日本 米国 米国 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 FDA CDER WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 CFR Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 21 CFR 211 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 SAnnex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 ― 2004年 2011年 2011年
    記載内容 6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    19） 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また、室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    18） 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。    		 SUBPART C BUILDINGS AND FACILITIES
    § 211.42 Design and construction features
    (10) Aseptic processing, which includes as appropriate:
    (iii) An air supply filtered through high-efficiency
    particulate air filters under positive pressure,
    regardless of whether the flow is laminar or nonlaminar;    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    HEPA-filtered air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations.    		 1. General considerations
    1.1(中略）
    Clean areas should be maintained to an appropriate standard of cleanliness and supplied with air that has passed through filters of the required efficiency.    		 7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.1 The required degree of air cleanliness in most OSD manufacturing facilities can normally be achieved without the use of high-efficiency particulate air (HEPA) filters, provided the air is not recirculated or in the case of a single-product facility.

    7.2 Air distribution
    Figure 22 Air-handling system with high-efficiency particulate air filters in air-handling unit（図は省略）
    Figure 23 Horizontal unidirectional flow, vertical unidirectional flow and turbulent flow（図は省略）

    7.3.2 Depending on the airborne contaminants in the return-air system it may be acceptable to use recirculated air, provided that HEPA filters are installed in the supply air stream (or return air stream) to remove contaminants and thus prevent cross-contamination. The HEPA filters for this application should have an EN 1822 classification of H13.    		 7.3.3 HEPA filters may not be required where the air-handling system is serving a single product facility and there is evidence that crosscontamination would not be possible.

    7.3.4 Recirculation of air from areas where pharmaceutical dust is not generated such as secondary packing, may not require HEPA filters in the system.

    7.3.5 HEPA fi lters may be located in the air-handling unit or placedterminally.
    Where HEPA fi lters are terminally mounted they should preferably not be connected to the ducting by means of fl exible ducting. Due to the high air pressure required for the terminal fi lter, this connection should preferably be a rigid duct connection. Where fl exible ducting is used, it should be as short as possible and properly fixed to withstand duct pressure.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄区域(clean area)、すなわちあらかじめ定められた微粒子及び微生物に係る清浄度レベルの基準を有し，異物汚染及び微生物汚染の防止が図られている無菌操作区域とその他の直接支援区域（GradeA,B,C,D)ではHEPAフィルター等の適切なフィルターを空調給気設備に設ける、とされています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄区域(clean area)、すなわちあらかじめ定められた微粒子及び微生物に係る清浄度レベルの基準を有し，異物汚染及び微生物汚染の防止が図られている区域ではHEPAフィルター等の適切なフィルターを空調給気設備に設ける、とされています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (10)-(iii)無菌製造は、陽圧状態で層流か非層流かを問わず、HEPAフィルタを通しての給気をすることが求められています。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    重要区域（滅菌済み製品や資材などのの滅菌状態を保持しなければならない区域）にはHEPAフィルタによる給気を行うこと、とされています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄エリアについて、適切な清浄度基準に維持され、給気は必要な除塵効率をもつフィルタを通すことが求められています。
    （ただしＨＥＰＡフィルタとの指定はありません。）    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    7.1.1 経口固形製剤(OSD: oral solid dosage)の製造施設に要求される清浄度は、空調システムが循環方式ではない、もしくは単一製品の製造施設の場合であれば、HEPAフィルタを使用しなくても達成可能である、とされています。

    7.2 図22,23のダクトフロー図にＨＥＰＡフィルタが図示されています。

    7.3.2 浮遊汚染物質によるが、循環空調方式は、給気側（もしくはレタン側）にHEPAフィルタを設けることで汚染物質を除去し、交叉汚染を防止できる、とされています。また、使用するHEPAの規格について示されています。
    （H13については　p.230 Figure 8　Comparison of filter test standards参照）    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    7.3.3 単一製品の製造施設かつ交叉汚染の可能性がないことが示されている施設においては循環空調方式においてもＨＥＰＡフィルタは必須ではない、とされています。

    7.3.4 二次包装のように薬塵の発生しない区域からの循環においては、ＨＥＰＡフィルタは必須ではない、とされています。

    7.3.5 ＨＥＰＡフィルタは空調機内もしくはダクトシステムの末端（吹出）に設置される、とあります。また末端に設置する場合のダクト接続の注意が記載されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 薬局等構造設備規則（厚生労働省令）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7）には該当する記載はありません。
    ・ ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice　 Annex1には乾熱滅菌の項に、チャンバはHEPAフィルタを通した給気を行うこと、とあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    007：微粒子モニタリング
    国 日本 日本 日本 米国 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年
    記載内容 7. 無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.1.1 重要区域（グレードA）
    4）製品の無菌性を確保する上で特に重要な箇所については、浮遊微粒子数及び微生物数について適切な方法及び頻度によりモニタリングを行うこと。浮遊微粒子数は、滅菌した接液パーツの組立て作業など重要な準備作業を含め無菌操作を行っている時間を通して連続的に測定することが望ましい。また、作業域にできるだけ近い位置で(30cm以内が望ましい)、測定を行うこと。

    11 環境モニタリング
    11.3 環境モニタリング判定基準例
    6）グレードA及びグレードBにおける微粒子管理は、機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングを推奨する。    		 8. 環境モニタリング
    8.3 環境モニタリング判定基準例
    5） グレードA及びグレードBにおける微粒子管理は、機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングを推奨する。    		 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備のモニタリング
    8. クリーンルーム及びクリーンエア設備は作業状態で日常モニタリングしなければならない。また、モニタリング位置は正式なリスク分析と、クリーンルーム及び/又はクリーンエアシステムのクラス確認の過程で得られた結果に基づいて設定しなければならない。

    9. （中略）グレードＡ区域でのモニタリングは全ての介入、一過性の事象、及びシステムの劣化をもとらえる事ができる頻度と適切なサンプルサイズで実施し、万一アラート限度を越えた場合、警告がされるようになっていること。充てん箇所においては、製品そのものの粒子或いは液滴がある為、5.0 μm以上の粒子が常に低レベルでなくてもよい。

    10. グレードＢの区域ではサンプリング頻度は減らしてもよいが、同様のシステムを用いることを推奨する。　塵のモニタリングシステムの重要度は隣接するグレードＡの区域とＢの区域の隔離の有効性により決めなければならない。グレードＢ区域でのモニタリングは、汚染レベルの変化及びシステムの劣化をとらえる事ができる頻度と適切なサンプルサイズで実施し、もしアラートの限度を越えた場合、警告がされるようになっていなければならない。    		 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備のモニタリング
    11. 浮遊塵のモニタリングシステムは、独立したパーティクルカウンターでも、順次測定方式のマニホールドにより１台のパーティクルカウンターに連結されたサンプリングポイントのネットワーク、或いはそれらの組み合わせでも良い。該当する粒子のサイズに適切なシステムを選択すること。リモートサンプリングシステムを使用する場合にはチューブの長さとチューブの曲率半径により粒子の減少が起こることを考慮しなければならない。又、モニタリングシステムを選択する際には、 生きた微生物や放射性医薬品の場合のような製造工程に使用する原材料によるリスクを考慮しなければならない。

    12. 自動システムでモニタリングするためのサンプルサイズは通常、使用するシステムのサンプリング速度に依存した量となる。それは必ずしもクリーンルームないしクリーンエア設備の正式なクラス確認で使用したサンプル量と同じである必要はない。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    A. Critical Area - Class 100 (ISO 5)
    We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters. See Section X.E. for additional guidance on particle monitoring.    		 APPENDIX 3: PROCESSING PRIOR TO FILLING AND SEALING OPERATIONS
    Procedures (e.g., aseptic connection) that expose a product or product contact surfaces should be performed under unidirectional airflow in a Class 100 (ISO 5) environment. The environment of the room surrounding the Class 100 (ISO 5) environment should be Class 10,000 (ISO 7) or better. Microbiological and airborne particle monitoring should be performed during operations. Microbial surface monitoring should be performed at the end of operations, but prior to cleaning.     		Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products CLEAN ROOM AND CLEANDEVICE MONITORING
    8. Clean rooms and clean air devices should be routinely monitored in operation　and the monitoring locations based on a formal risk analysis study and the results obtained during the classification of rooms and/or clean air devices.

    9. For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, e.g. live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set up operations should be undertaken prior to exposure to the risk. Monitoring during simulated operations should also be performed. The Grade A zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of ≥5.0 μm particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself.

    10. It is recommended that a similar system be used for Grade B zones although the sample frequency may be decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectiveness of the segregation between the adjacent Grade A and B zones.　The Grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that changes in levels of contamination and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded.    		 Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

    11. Airborne particle monitoring systems may consist of independent particle counters; a network of sequentially accessed sampling points connected by manifold to a single particle counter; or a combination of the two. The system selected must be appropriate for the particle　size considered. Where remote sampling systems are used, the length of tubing and the radii of any bends in the tubing must be considered in the context of particle losses in the tubing. The selection of the monitoring system should take account of any risk presented by the materials used in the manufacturing operation, for example those involving live organisms or radiopharmaceuticals.

    12. The sample sizes taken for monitoring purposes using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used. It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of clean rooms and clean air devices.    		 4. Manufacture of sterile preparations
    Clean room and clean-air device monitoring
    4.7.1 For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, for example, live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set-up operations should be undertaken before exposure to the risk. Monitoring during simulated operations should also be performed. The Grade A zone should be monitored at a frequency and sample size such that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of ≥ 5.0 μm particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself.

    4.7.2 It is recommended that a similar system be used for Grade B zones, although the sample frequency may be decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectiveness of the segregation between the adjacent Grade A and B zones. The Grade B zone should be monitored at a frequency and with a sample size such that　changes in levels of contamination and any deterioration of the system would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded.    		 4.7.3 Airborne particle monitoring systems may consist of independent particle counters; a network of sequentially accessed sampling points connected by manifold to a single particle counter; or multiple small particle counters located near monitoring points and networked to a data acquisition system. Combinations of systems can also be used. The system selected should be appropriate for the particle size considered.
    Where remote sampling systems are used, the length of tubing and the radii of any bends in the tubing should be considered in the context of particle losses in the tubing. The selection of the monitoring system should take account of any risk presented by the materials used in the manufacturing operation, for example, those involving live organisms or radiopharmaceuticals.

    4.7.4 The sizes of samples taken for monitoring purposes using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used.
    It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of clean rooms and clean-air devices.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    （グレードA）
    ・製品の無菌性を確保する上で適切にモニタリングの方法及び頻度を定めること、とあります。
    ・重要な準備作業を含めた無菌操作中には連続的に測定することが望ましい、とあります。
    ・測定は作業域からできるだけ近い位置（30cm以内が望ましい）とすること、とあります。

    （グレードAまたはグレードB）
    ・機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングが推奨されています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    （グレードAまたはグレードB）
    ・機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングを行なうことが推奨されています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・作業状態で日常モニタリングすること
    ・モニタリングの位置は、リスク分析及びそのクリーンルームの清浄度クラスの判定における測定結果に基づいて定めること

    （グレードA）
    ・微粒子のモニタリングは全ての介入、一過性の事象及びシステムの劣化をとらえる頻度とサンプルサイズとなるよう定めること
    ・警報についても記載されています。
    ・充填箇所における粒子径5.0μmについては製品由来の可能性があるため、必ずしも低レベルでなくてよい

    （グレードB）
    ・グレードAより頻度は減らしてもよいが同様のシステムを用いること
    ・モニタリングシステムの重要度はグレードAとグレードＢの区域の隔離の有効性によること
    ・微粒子のモニタリングは汚染レベルの変化及びシステムの劣化をとらえる頻度とサンプルサイズとなるよう定めること

    　グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 （左欄の続き）
    ・モニタリングシステムの方式については管理する粒子径により選定すること、とあります。
    ・サンプリングチューブを用いるシステムにおいては、チューブ長さと曲率半径について粒子減少の考慮が必要、とあります。
    ・モニタリングシステムの選定においては原材料による放射性物質や微生物によるリスクを考慮すること、とあります。
    ・自動モニタリングシステムにおけるサンプル量は必ずしも清浄度クラスの判定に用いるサンプル量と同じである必用はない、とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    （ISO 5)
    ・微粒子モニタリングについてその場所に設置する携帯式のパーティクルカウンターより、リモート式の清浄度集中監視システムが推奨されています。
    ・リモート式は、包括的データを収集できること、及びその設置により与える環境負荷が少ないため、とされています。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (ISO 5)
    ・充填・閉塞工程において、微生物及び浮遊微粒子モニタリングを操作中に実施すること、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1無菌医薬品の製造」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1無菌医薬品の製造」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 別紙（2）PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1無菌医薬品の製造」　9、10と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 別紙（2）PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1無菌医薬品の製造」　11、12と同じ内容となります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（2014年改正）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年）には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年） 5　空調（HVAC) に以下の記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    - 5.1概要　5.1.2 空調の役割　「5.1.2.2 患者の安全性および製品品質への影響を決定するためのリスクアセスメント」に、代表的な監視項目の一つとして、微粒子モニタリングシステムが挙げられています。
    - 5.4環境要件　「表5.1 浮遊微粒子に関する環境条件の注記9」に、ＣＮＣでは定期的な微粒子モニタリングは必要とされない、とあります。
    - 5.4環境要件　「5.4.2 設計についての検討事項　浮遊微粒子レベル」に、清浄度の逸脱状態を知らせるために環境モニタリングを行なうこと、とあります。
    - 5.9モニタリング　「5.9.1 空調システムのモニタリング」に、連続的／周期的に行なうモニタリングのパラメータとして、また定期的な適格性再評価実施項目の一つとして、浮遊非生菌微粒子レベルが挙げられています。
    - 5.9モニタリング　「5.9.2無菌空調の代表的モニタリング」に、環境モニタリング計画に定めた周期で浮遊微粒子を確認すること、とあります。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    008：差圧モニタリング
    国 日本 日本 日本 米国 欧州 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 7. 無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    3）製品の無菌性を確保する上で特に重要と考えられる差圧については，モニタリングを常時行うこと．さらに，異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。    		 6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2 空調システム
    6.2.2 空気
    1） 空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、室間差圧を設定し、管理及び監視を行うこと。
    2) 滅菌前製品のバイオバーデンを管理する上で特に重要と考えられる差圧については、監視測定を常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    3) その他、グレードA／B区域が存在する場合は、原則として無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針の要件に準じること。    		 別紙(2)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス 1
    建物
    55. 空気の供給に異常をきたした場合の警報システムを設置すること。　差圧管理が重要な箇所には差圧計を設置すること。　これらの差圧は定期的に記録するか、他の方法で文書化すること。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    C. Clean Area Separation
    The Agency recommends that pressure differentials between cleanrooms be monitored continuously throughout each shift and frequently recorded. All alarms should be documented and deviations from established limits should be investigated.

    A suitable facility monitoring system will rapidly detect atypical changes that can compromise the facility’s environment. An effective system facilitates restoration of operating conditions to established, qualified levels before reaching action levels. For example, pressure differential specifications should enable prompt detection (i.e., alarms) of an emerging low pressure problem to preclude ingress of unclassified air into a classified room.    		 Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
    Premises
    55. A warning system should be provided to indicate failure in the air supply. Indicators of pressure differences should be fitted between areas where these differences are important. These pressure differences should be recorded regularly or otherwise documented.    		 4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)
    4.7.8 The pressure control and monitoring devices used should be calibrated and qualified. Compliance with specifications should be regularly verified and the results recorded. Pressure control devices should be linked to an alarm system set according to the levels determined by a risk analysis.    		 11. Premises
    11.11 A warning system should be operated to indicate failure in the air supply. Indicators of pressure differentials should be fitted between areas where this difference is important, and the pressure differentials should be regularly recorded and failure alarmed.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・製造上の無菌性確保において特に重要と考えられる箇所の差圧については、常時監視行うこと、及び警報を要すること    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・清浄度レベルの異なる区域間の差圧については監視すること
    ・滅菌前製品の管理上重要な差圧についての常時監視・警報    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・差圧管理が重要な箇所については定期的に記録するなどの管理    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・クリーンルーム間の差圧における常時モニタリング
    ・施設の異常を検知できるように例えば差圧モニタリングには警報を設けること    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「別紙(2)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス 1　建物55.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    差圧モニタリング装置及び制御装置について、キャリブレーションを行い評価すること    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について 別紙（2）PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１無菌医薬品の製造」　55と同じ内容となります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（2014年改正）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年）には該当する記載はありません。

    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年） 5　空調（HVAC) に以下の記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    - 5.7施設レイアウトおよび空調設計 　「5.7.2差圧」に エアロックがない場合、扉開放における差圧が０となることついての警報発動の遅れをどう許容するかについての記述があります。
    - 5.9モニタリング　「5.9.2無菌空調の代表的なモニタリング」に、エアロック全体の差圧を監視すること、規定を逸脱した時間を記録できること、逆転はさせてはならない。負の差圧を検知できること、とあります。
    - 同じく「5.9.2無菌空調の代表的なモニタリング」に、カスケード差圧を連続的に測定できることが前提だが、異常値を判りやすくするため特定の数値を重要な代表としての指標とするべき場合もある、とあります。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    009：交叉汚染に対するハード要件（1/2）
    国 日本 日本 日本 日本 日本 欧州 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION
    分　類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 厚生労働省医薬局長 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方についての一部改正について PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方についての一部改正について 原薬ＧＭＰのガイドラインについて EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2014年 2015年 2012年 2013年 2001年 2013年 2009年
    記載内容 第一章　総則
    （構造設備）
    第九条 　製品の製造所の構造設備は、次に定めるところに適合するものでなければならない。
    五 　飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等を製造する場合においては、当該製品等の関連する作業室を専用とし、かつ、空気処理システムを別系統にしていること。    		 第３章 医薬品・医薬部外品ＧＭＰ省令
    第３ 逐条解説
    ９．第９条（構造設備）関係（第５号の規定を除き、第３２条において準用する場合を含む。）
    （３） 第３号の「作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に応じ、じんあい又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有していること」とは、原薬に係る製品以外の製品の製造においては次のことをいうものであること。
    イ． 飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、製品の調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の職員の通路とならないように造られていること。ただし、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものの作業室であって、飛散し得る又は交叉汚染し得る状態にあるものの作業室と分離され、かつ、空気処理システムが別系統となっている場合においては、この限りでない。

    （７） 第４号の「ただし、当該作業室の職員以外の者による製品のおそれがない場合においては、この限りでない。」とは、原薬の製造にあっては、最終の精製以後の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室の職員以外の者に適用されるものであって、下記の場合を除き、製造されている製品が構造設備等の有する機能によって汚染されるおそれがない場合に限るものであること。
    イ． 飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること。ただし、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものの作業室であって、飛散し得る又は交叉汚染し得る状態にあるものの作業室と分離され、かつ、空気処理システムが別系統となっている場合には、この限りでない。

    （９）第５号の規定は、飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等であっても、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものについては適用しないものであること。

    （１０）第５号の「交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等」とは、飛散しやすく強い生理活性を有する製品等をいうものであること。

    （１１）第５号に規定する飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の関連する作業室について、そこを通した空気を大気中へ放出する場合には、終末処理を行った後に行わなければならないこと。    		 別紙（３）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２
    生物学的製剤の製造
    建物及び設備
    11. 空調ユニットは異なる製造エリア間での交叉汚染のリスクを最小とするよう設計され、建設され、維持されなくてはならず、当該エリア専用の空調が必要とされる場合もある。QRMの原則に基づき、シングルパスエアシステムの使用を考慮すること。    		 別紙（4）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス3
    放射性医薬品の製造
    建物及び設備
    製造
    34. 同じ作業区域（ホットセル、LAFユニットなど）での異なる放射性製品を同時に製造することは、交叉汚染や混同のリスクを最小限にするため避けなければならない。    		 別紙（６）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス７
    植物性医薬品の製造
    建物
    製造区域
    5. 植物薬及び植物薬調製品の検体採取、秤量、混合及び加工作業を行う際に、粉塵が生じる場合は、例えば集塵装置や専用施設を使用するなど、容易に清掃ができ、交叉汚染が防止できるような具体的な対策を講じること。    		 対象医薬品：原薬
    4 構造及び設備
    4.2 ユーティリティ
    4.21 必要な場合には、適切な換気・空気ろ過・排気システムを設置すること。これらのシステムは、汚染及び交叉汚染のおそれを最小にするように設計し、設置し、また、製造の段階に即した、空気圧、微生物(適切であれば)、塵埃、湿度及び温度の管理装置を備えること。原薬が環境に暴露される区域では、特に注意を払うこと。

    4.22 空気を製造区域に再循環させる場合には、汚染及び交叉汚染のおそれを最小限にするように適切な対策を取ること。    		 Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    11. Air handling units should be designed, constructed and maintained to minimise the risk of cross-contamination between different manufacturing areas and may need to be specific for an area. Consideration, based on QRM principles, should be given to the use of single pass air systems.    		 PREMISES AND EQUIPMENT
    PRODUCTION
    34. Production of different radioactive products in the same working area (i.e. hotcell, LAF unit), at the same time should be avoided in order to minimise the risk of cross-contamination or mix-up.
    概　要 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等を製造する場合においては、作業室の空気処理システムを他のエリア用空気処理システムと別系統にしていること。    		 対象医薬品：全般（原薬を除く）

    以下の要件があります。
    ・飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等を製造する２つの作業室間においては相互の従業員通路となってはならない。ただし一方の作業室が飛散しない又は交叉汚染し得ない状態（e.g.閉鎖系製造）にて製造し、かつ空気処理システムが別系統である場合はその限りではない。    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等を製造する場合においては、作業室の空気処理システムを他のエリア用空気処理システムと別系統にしていること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・最終の精製以後の製品等の秤量作業室、調製作業を行う作業室又は充てん作業及び閉そく作業室には、必要に応じてじんあい除去装置を備えること

    ・飛散しやすく、微量で交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の作業室の空気を大気放出する場合は終末処理（e.g.フィルタ・スクラバー等の除害処理）を必要とする。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・空調ユニットは異なる製造エリア間での交叉汚染のリスクを最小とすために専用の空気処理システムが必要とされる場合や、還気をとらない空調方式（シングルパスエアシステム）の使用を考慮する場合もある。    		 対象医薬品：放射性医薬品の製造

    以下の要件があります。
    ・ホットセル、ラミナーエアフロー(LAF)ユニットを用いた場合でも、異なる放射性製品を単一ユニット内で同時に製造することは、交叉汚染や混同のリスクから避けなければならない、とあります。    		 対象医薬品：植物性医薬品

    以下の要件があります。
    ・容易に清掃ができ、交叉汚染が防止できるような具体的な対策を講じること。例として集塵装置や専用施設を使用するなど。    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・適切な換気・空気ろ過・排気システムを設置すること。
    ・製造の段階に即した、空気圧、微生物(適切であれば)、塵埃、湿度及び温度の管理装置を備えること。
    ・原薬が環境に暴露される区域では、特に注意を払うこと。
    ・空気を再循環させる場合には、汚染及び交叉汚染のおそれを最小限にするように適切な対策を取ること。    		 対象医薬品：生物学的原薬および製剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２　生物学的製剤の製造」「パートA.　一般的ガイダンス」「建物及び設備11.」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：放射線医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３　放射線医薬品の製造」
    「製造　34.」と同じ内容となります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・薬局等構造設備規則、無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針、CFR part211、Guidance for Industry　Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ーCurrent Good Manufacturing Practice(2004年） には記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）　8.2.3 浮遊微粒子 に交叉汚染についての記載、また循環空調の場合に製品交叉汚染を防ぐためのフィルタ使用の説明が、8.2.7 特殊な製造工程 には小分け・秤量などの工程における交叉汚染についての記載が、8.2.9 ハザード環境に対する換気 には浮遊粉塵許容濃度と交叉汚染の可能性について、8.2.10 エアシステム（及び関連して8.2.11ダクトシステム） には交叉汚染について空調設備における注意点及びリスクアセスメントを行う必要性について、8.4 代表的なHVACシステム 及び　8.6 コストに関する考慮事項にはHVACシステムと交叉汚染抑止について、の記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）　8.2.3 浮遊微粒子 に交叉汚染についての記載、また循環空調の場合に製品交叉汚染を防ぐためのフィルタ使用の説明が、8.2.7 特殊な製造工程 には小分け・秤量などの工程における交叉汚染についての記載が、8.2.9 ハザード環境に対する換気 には浮遊粉塵許容濃度と交叉汚染の可能性について、8.2.10 エアシステム（及び関連して8.2.11ダクトシステム） には交叉汚染について空調設備における注意点及びリスクアセスメントを行う必要性について、8.4 代表的なHVACシステム 及び　8.6 コストに関する考慮事項にはHVACシステムと交叉汚染抑止について、の記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Good Practice Guide : Heating,Ventilation,and Air Condeitioning(HVAC) (2009年）　において交叉汚染について　2.3.1　Introduction　にリスクアセスメントとして、フィルタや差圧についての記載が、3.1　Introduction　には空調システム設計について、3.2.4　Product Contamination Control　にはモニタリングと警報について、3.2.5　General AHU and Control Consideraions　にはモニタリングと警報について、の記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPart Ⅰの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    009：交叉汚染に対するハード要件（2/2）
    国 欧州 --- --- ---
    発行機関 EUROPEAN COMMISSION WHO WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles1

    1 The current document is a revision of WHO Good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles, previously published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2011, Annex 3.    		 Annex 3
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products containing hazardous substances

    WHO Technical Report Series, No. 957, 2010    		 Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2009年 2011年 2010年 2011年
    記載内容 Annex 7
    Manufacture of Herbal Medicinal Products
    Premises & Equipment
    Production area
    5. Specific provisions should be made during sampling, weighing, mixing and processing operations of herbal substances and herbal preparations whenever dust is generated, to facilitate cleaning and to avoid cross-contamination, as for example, dust extraction, dedicated premises, etc.    		 Production areas
    12.30 Production areas should be effectively ventilated, with air-control facilities (including filtration of air to a sufficient level to prevent contamination and cross-contamination, as well as control of temperature and, where necessary, humidity) appropriate to the products handled, to the operations undertaken and to the external environment. These areas should be regularly monitored during both production and non-production periods to ensure compliance with their design specifications.

    16.12 Cross-contamination should be avoided by taking appropriate technical or organizational measures, for example:
    (c) providing appropriately designed airlocks, pressure differentials, and air supply and extraction systems;    		 10. Air-handling units
    10.4 Risk management principles should be applied to address the potential of cross-contamination where energy wheels are used.    		 1. Introduction
    HVAC system design influences architectural layouts with regard to items such as airlock positions, doorways and lobbies. The architectural components have an effect on room pressure differential cascades and cross-contamination control. The prevention of contamination and cross-contamination is an essential design consideration of the HVAC system. In view of these critical aspects, the design of the HVAC system should be considered at the concept design stage of a pharmaceutical manufacturing plant.    		 4. Protection
    4.2 Air filtration
    Note: The degree to which air is filtered plays an important role in the prevention of contamination and the control of cross-contamination.

    4.5 Cross-contamination
    4.5.2 Correct directional air movement and a pressure cascade system can assist in preventing cross-contamination. The pressure cascade should be such that the direction of airflow is from the clean corridor into the cubicles, resulting in dust containment.

    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)
    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.    		 6. Protection of the environment
    6.2 Dust in exhaust air
    6.2.4 Alternative types of dust collectors (such as those operating with a mechanical shaker, requiring that the fan be switched off when the mechanical shaker is activated) should be used in such a manner that there is no risk of cross-contamination. There should be no disruption of airflow during a production run as the loss of airflow could disrupt the pressure cascade.

    6.3 Vapour and fume removal
    6.3.2 The systems for fume, dust and effluent control should be designed, installed and operated in such a manner that they do not become possible sources of contamination or cross-contamination, e.g. an exhaust-air discharge point located close to the HVAC system fresh air inlet.    		 7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.6 Appropriate alarm systems should be in place to alert personnel if a critical fan fails. A fan interlock failure matrix should be set up, such that if a fan serving a high pressure zone fails, then any fans serving surrounding lower pressure areas should automatically stop, to prevent an airflow reversal and possible cross-contamination.

    7.3 Recirculation system
    7.3.1 There should be no risk of contamination or cross-contamination
    (including by fumes and volatiles) due to recirculation of air.

    7.3.2 Depending on the airborne contaminants in the return-air system it may be acceptable to use recirculated air, provided that HEPA filters are installed in the supply air stream (or return air stream) to remove contaminants and thus prevent cross-contamination. The HEPA filters for this application should have an EN 1822 classification of H13.    		 7.4 Full fresh-air systems
    7.4.2 Energy-recovery wheels if used in multiproduct facilities should have been subjected to a risk assessment to determine if there is any risk of cross-contamination. When such wheels are used they should not become a source of possible contamination (see Figure 25). Note: Alternatives to the energy-recovery wheels, such as crossover plate heat exchangers and water-coil heat exchangers, may be used in multiproduct facilities.    		 7.5 Additional system components
    7.5.2 The figure illustrates the chemical drier handling part of the fresh air/return air mixture on a bypass flow. The location of the chemical drier should be considered in the design phase. The practice of locating the complete chemical drier unit in the production cubicle is not recommended as this could be a source of contamination or cross-contamination. Examples of appropriate locations for the drying wheel could include:
    ― full flow of fresh/return air;
    ― partial handling of fresh/return air (bypass airflow);
    ― return air only;
    ― fresh air only; or
    ― pre-cooled air with any of the above alternatives.
    概　要 対象医薬品：植物性医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス７　植物性薬品の製造」
    「建物　製造区域　5.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・生産エリアは（交叉汚染を防ぐために適切なフィルターを用いるなど）、製品の取り扱い・操作・外部環境に対して適切な対応となるよう空調や換気を行うこと。この条件が達成されていることを生産・非生産時ともにモニタリングを行うこと。

    ・交叉汚染を防ぐ手法として、適切に差圧を設定し、給気や排気システムを導入すること。    		 対象医薬品：ハザード物質

    以下の要件があります。
    ・ロータリー型熱回収装置の使用においては交叉汚染のリスクマネジメントを図ること。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・空気処理システムの設計はエアロックや扉などの建築要素に密接に絡み、差圧カスケードや交叉汚染に影響するため概念設計時に考慮する必要がある。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・フィルタのグレードをどうするかが汚染と交叉汚染の防止において重要な役割を持つ。
    ・気流方向と差圧の順位付けが正しく設定されることにより、交叉汚染を防止する一助となる。
    ・エアロックは差圧の順位の確保に重要であり、その設置により交叉汚染を抑制する。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・集塵装置の運転によって交叉汚染を引き起こさないように、また、生産時に給排気バランスを乱し、差圧順位が壊れることが起こらないようにすること。
    ・汚染排気が交叉汚染の可能性となり得ないよう、例えば、空調の新鮮空気取り入れ口の近くに排気の放出口（スクラバー等含む）がないように配置すること。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・静圧が高いエリアへの給気ファンが故障した際、その周囲のより静圧が低いエリアへの給気ファンも停止するようにインタロックを組むことで、気流の逆転や交叉汚染への可能性を防止するようにすること。
    ・空気の循環システムは交叉汚染（ヒュームと揮発性物質を含む）を引き起こさないこと。
    ・空調の循環システムが許容されるのは、循環システム内にHEPAフィルタ（H13クラス）を設置することで、循環気流中の汚染物質を除去（交叉汚染防止）出来る可能性がある場合である。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ロータリー型熱回収システムをマルチ製造ラインの空調に用いる場合は交叉汚染のりスクを検討すること。マルチ製造ラインの空調には、代替品として、直行流型プレート式熱交換器や水コイル熱交換器が考えられる。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ロータリー式除湿装置本体を生産エリアに設置するのは交叉汚染の原因となり得るため避けること。
    備　考 （１／２）を参照
    製造用水設備
    001：デッドレグの定義と設定
    国 日本 米国 ―
    発行機関 厚生労働省 ORA WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guide to inspections GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 High Purity Water Systems Guide to inspections of high purity water systems WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 1993年 2012年
    記載内容 A2.1　製薬用水設備の基本設計の留意点
    10) 主配管がチ−ズ管（T字管）などで分枝し、その先にバルブなどの閉止機構があるようなデッドレグは、水が滞留しやすくなるので、主管の中心から枝管の先の閉止機構までの距離が枝管内径の６倍以内にすること。可能であれば３倍以内が好ましい。    		 IX. PIPING
    One common problem with piping is that of "dead-legs". The proposed LVP Regulations defined dead-legs as not having an unused portion greater in length than six diameters of the unused pipe measured from the axis of the pipe in use.    		 6.5 Requirements for water destribution pipework
    6.5.4.2 The following control techniques may be used alone or more commonly in combination.
    ・deadlegs in the pipework should be minimized through appropriate design, and as a guide should not significantly exceed three times the branch diameter as measured from the ID pipe wall to centre line of the point-of-use valve where significant stagnation potential exists;
    概　要 主管の中心から枝管の先の閉止機構までの距離が枝管の内径の6倍以内にする。可能であれは3倍以内が好ましい。 LVPのCGMPの法案で、「デッドレグ」は主管の中心から枝管の内径の6倍以下となっています。 主管の内壁からユースポイントバルブの中心線までが枝管内径の3倍を顕著に超えないこと、とされています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA）には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）　8. Storage and Distribution Systems によると、デッドレグが微生物の問題に帰着するのであれば、どの長さのデッドレグでも問題であることとし、デッドレグの長さが最小化されることを推奨する、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipmentにも関連する記載があります。
    002：配管勾配
    国 日本 ―
    発行機関 厚生労働省 WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備
    横引き配管には排水時及び滅菌時の水の滞留を防止できるように可能な限り1/100以上の勾配を設けること。    		 6.5 Requirements for water destribution pipework
    6.5.4 Biocontamination control techniques
    6.5.4.2
    ・ pipework for steam-sanitized systems should be sloped and fully drainable;
    概　要 注射用水の配管は、排水時及び滅菌時の水の滞留を防止できるように可能な限り1/100以上の勾配を設けます。 製薬用水の配管は、蒸気でサニタイゼーションを行うときには勾配をとり、十分に排水できるようにします。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について(2012)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practics, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA）には該当する記載はありません。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32, 2014)(Page.1196) Distribution System に「製薬用水の配管は、勾配をとり、完全に排水できるように、排水ポイントを設ける」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD（システムデザイン）2.4.3Drainability に適切な勾配を定めることとの記載があります。またTable SD-2.4.3.1-1 Slope Designations for Gravity-Drained Lines に勾配が数値で示されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）の8.3.5.2 Pipe/Tube/Fittings-Design Considerationでは、供給配管を完全に排水できるようにすることは業界の慣例であるとしていますが、GMP要件ではないとしています。蒸気でサニタイゼーションする配管は凝縮水を完全に取り除くために十分に排水できる構造を求めています。一方、そうでないシステムは、水が滞留しない限り、完全な排水を求めていません（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    003：配管流速
    国 日本 ―
    発行機関 厚生労働省 WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備 ②注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し、十分な乱流となる流速で常時循環することが望ましい。 6.2 Materials that come into contact with systems for water for pharmaceutical use
    6.2.2 Precautions should be taken to define operational limits for areas where water circulation is reduced and turbulent flow cannot be achieved. Minimum flow rate and change volumes should be defined.
    概　要 配管内の注射用水は、十分乱流となる流速で常時循環することが望ましいとあります。 配管内の製薬用水の循環が減り乱流が達成できない領域では、運転の制限を設けることに留意すること、また、最小流量と変化量を定めることとあります。。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について(2012)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practics, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA）には該当する記載はありません。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32, 2014)(Page.1196) Distribution Systemに「製薬用水の供給システムは、加温や消毒剤を十分分布させるために、十分乱流になるようにすることとあります。」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD（システムデザイン）5.3.3.3 CIP Flow Rate Guidelines for Process Lines に、乱流を確保するための流速として1.52m/s(5ft/s)であること、またTableSD-5.3.3.3-1には1.52m/s(5ft/s)を満たすための配管径毎の流量が提示されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）の8. Storage and Distribution Systems　8.3.5.1 Pipe/Tube/Fittings-Sizeing/Capacity によると、バイオフィルム形成を管理し、供給システム全体を完全に混合するために乱流とするべきだとしていること、乱流は比較的低速でも達成可能であり、これは水温と配管径に依存していること、0.9m/sまたは3 feet/sの流速が得られるだけの設計は時代遅れである、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    004：製造用水の温度
    国 日本 日本 米国 米国 EU ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 ORA U.S. Pharmacopeial Convention EMEA WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guide to inspections 薬局方 GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について(2012)
    別紙(2) PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造    		 High Purity Water Systems
    Guide to inspections of high purity water systems    		 U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32) EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for MedicinalProducts for Human and Veterinary UseAnnex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series, No. 961,Annex 6に格納されています    		 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 1993年 2014年 2009年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備
    ②注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し、十分な乱流となる流速で常時循環することが望ましい。    		 59. ・・・注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70度を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならない。 IX. PIPING
    ・・・It should be pointed out that this was developed for hot 75 - 80◦ circulating systems. With colder systems (65 - 75℃), any drops or unused portion of any length of piping has the potential for the formation of a biofilm and should be eliminated if possible or have special sanitizing procedures.    		 (Page 1197) SANITIZATION Microbial control in water system is achieved primarily through sanitization practices. Systems can be sanitized using either thermal or chemical means. Thermal approaches to system sanitization include periodic or continuously circulating hot water and the use of steam. Temperatures of at least 80◦ are most commonly used lor this purpose, but continuously recirculating water of at least 65◦ has also been used effectively in insulated stainless steel distribution systems when attention is paid to uniformity and distribution of such self-sanitizing temperatures. 59. ・・・Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at atemperature above 70℃. 12.6. ・・・Water for injection should be produced, stored anddistributed in a manner which prevents the growth of　microorganisms, e.g. by constant circulation at a temperature above 70℃ or not more than 4℃. 5.3 Production of purified water
    5.3.4 The following should be considered:
    ー thermal sanitization at > 65 ℃.

    6.5 Requirements for water distribution pipework
    6.5.4.2 The following control techniques may be used alone or morecommonly in combination:
    ・・・
    ■ the growth of microorganisms can be inhibited by:
    ー ・・・
    ー maintaining the system heated (greater than 65℃);
    ー sanitizing the system periodically using hot water (guidance temperature > 70℃);
    ー ・・・
    概　要 注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し常時循環することが望ましいとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 高純水について、75〜0℃の高温循環を推奨しています。また、65〜75℃の場合は、水滴や未使用箇所がバイオフィルムを形成する可能性があるため、可能であれば取り除く、または特別なサニタイゼーション手順があることとあります。 製薬用水について、熱によるサニタイゼーションには定期的または連続的に温水または蒸気を循環させ、その温度は少なくとも80℃が一般的とあります。保温されたステンレス配管の供給システムにてサニタイゼーション温度の均一分布に留意する場合、少なくとも65℃の温水を連続循環することも効果的に用いられているとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度または4℃以下の温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 5.3 精製水の製造設備
    熱によるサニタイゼーションは、65℃を超える温度とする。

    6.5 製薬用水の供給配管
    微生物の生育抑制のため、65℃を超える温度で保持するとともに、定期的に熱によるサニタイゼーション（ガイダンス温度：70℃を超える温度）を行う。

    とあります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practicsには該当する記載はありません。
    ・第十六改正　日本薬局方　第一追補（2012年）(page215) 2. 超ろ過法に「・・・超ろ過法により製造した「注射用水」をシステム内に一時的に保存する場合には、通例、80℃以上の高温で熱循環させることにより微生物の増殖を阻止する。」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary（USP37, NF32, 2014)(Page 1197）SANITIZATIONに「製薬用水について、熱によるサニタイゼーションには定期的または連続的に温水または蒸気を循環させ、その温度は少なくとも80℃が一般的。保温されたステンレス配管の供給システムにてサニタイゼーション温度の均一分布に留意する場合、少なくとも65℃の温水を連続循環することも効果的に用いられているとあります。」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment　Part SD（システムデザイン）5.2.1.1.2 Sanitization (b)Thermal Sanitation or Sterilization に温度等を必要に応じて定めること、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）の13.Microbiological Considerations for Pharmaceutical Water Systemの13.5.1.3 Heat Sanitization with Hot Waterによると、製薬用水設備の自己洗浄は65℃以上で行うことが一般的と考えられており、80℃がしばしば目標温度とされるとあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    005：滅菌用蒸気の品質
    国 日本 日本 日本 英国 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 UK GOV Department of Health WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 薬局方 ― GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 日本薬局方17改正 Health Technical Memorandum 2010
    Part 3 - Validation and verification    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2016年 2010年 2011年
    記載内容 ２．用語の定義又は説明
    ２．３７ ピュアスチーム（pure steam）： 精製水又はそれ以上の品質の水を用いて発生させた飽和蒸気であって、その凝縮水が注射用水の規格に適合するものをいう。

    ６． 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    ６．３．２ 高圧蒸気滅菌
    1) 滅菌に用いる蒸気の品質は、滅菌対象物の本来の性能及び安全性を損なわないものであること。一般的には精製水又はそれ以上の品質の水を用いて発生させた蒸気（ピュアスチーム）を使用する。蒸気の凝縮水は、製品の仕込み水と同等以上の規格に適合すること。 定期的にその性状を確認し、品質の劣化が疑われる場合においては、原因を調査し適切な措置を採ること。    		 １３．滅菌工程
    １３．２ 高圧蒸気滅菌
    1) 滅菌に用いる蒸気の品質は、滅菌対象物の本来の性能及び安全性を損なわないものであること。一般的には精製水又はそれ以上の品質の水を用いて発生させた蒸気（ピュアスチーム）を使用する。蒸気の凝縮水は、製品の仕込み水と同等以上の規格に適合すること。 定期的にその性状を確認し、品質の劣化が疑われる場合においては、原因を調査し適切な措置を採ること。

    １５． 無菌製造設備の定置蒸気滅菌（SIP）
    １５．１　２）SIPには、精製水又はそれ以上の品質の水を用いて発生させた蒸気を用いること。蒸気の凝縮水は、製品の仕込み水と同等以上の規格に適合すること。    		 １１． 湿熱滅菌工程
    高圧蒸気滅菌を含む湿熱滅菌は、無菌医薬品の最終滅菌手段として、最も広く採用されている滅菌法である。本章に述べる要件は、湿熱滅菌による滅菌を前提としたものであるが、基本的な考え方や手法の多くは、他の滅菌法にも共通に適用できるものである。
    １１．１ 滅菌工程の設計
    １１．１．１ 滅菌剤の特性
    滅菌剤は、飽和蒸気又は湿熱（空気混合蒸気や過熱熱水）であり製品品質に悪影響を与える物質を含んでいてはならない。いずれの滅菌剤を使用する場合も微生物殺滅効果の有効性を確立し文書化すること。    		 参考情報
    G4．微生物関連
    最終滅菌医薬品のパラメトリックリリース
    ３．適用滅菌法およびその管理項目
    ３．１湿熱滅菌法
    表1　湿熱滅菌法による最終滅菌医薬品のパラメトリックリリースにおける管理項目および管理頻度 滅菌媒体の品質（飽和蒸気の場合）／過熱度、乾燥度、非凝縮性ガス濃度、化学的純度    		 9.0 Steam quality tests

    Non-condensable gas test
    9.18 The test should be considered satisfactory if the fraction of noncondensable gases does not exceed 3.5%.

    Superheat test
    9.20 This test is used to demonstrate that the amount of moisture in suspension with steam from the service supply is sufficient to prevent the steam from becoming superheated during expansion into the chamber.
    9.28 From the measured temperatures, note the temperature in the steam service pipe (for use in the dryness test) and in the expansion tube (Te) when the steam supply to the chamber first opens. Calculate the superheat in ℃ from the following equation:
    Superheat = Te - To
    where To is the boiling point of water at local atmospheric pressure.
    9.29 The test should be considered satisfactory if the superheat measured in the expansion tube does not exceed 25℃

    Dryness test
    9.47 The test should be considered satisfactory if the following requirements are met:
    a. the dryness value is not less than 0.90 (if metal loads are to be processed, the dryness value should not be less than 0.95);    		 6. Terminal sterilization
    6.6 Care should be taken to ensure that the steam used for sterilization is of suitable quality (chemical, microbiological and endotoxin analysis of condensate and physical examination of steam (such as dryness, superheat, and non-condensable gases) and does not contain additives at a level that could cause contamination of the product or equipment. Steam used for sterilization should be tested regularly.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の用語の定義があります。

    ピュアスチーム：飽和蒸気の原水は精製水かそれ以上の品質であること。飽和蒸気の凝縮水は注射用水の規格に適合すること。

    高圧蒸気滅菌：飽和蒸気の凝縮水の性状を定期的に確認し、品質の劣化が疑われる場合においては、原因を調査し適切な措置を採ること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。

    高圧蒸気滅菌：飽和蒸気の原水は精製水かそれ以上の品質であること。
    飽和蒸気の凝縮水は無菌医薬品の仕込み水と同等以上の規格に適合すること。
    飽和蒸気の凝縮水の性状を定期的に確認し、品質の劣化が疑われる場合においては、原因を調査し適切な措置を採ること。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。

    滅菌剤の特性：滅菌剤は、飽和蒸気又は湿熱（空気混合蒸気や過熱熱水）であり製品品質に悪影響を与える物質を含んでいてはならない。いずれの滅菌剤を使用する場合も微生物殺滅効果の有効性を確立し文書化すること。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。

    湿熱滅菌法による最終滅菌医薬品のパラメトリックリリースにおける管理項目：滅菌媒体の品質（飽和蒸気の場合）／過熱度、乾燥度、非凝縮性ガス濃度、化学的純度    		 対象医薬品：滅菌装置を使用する無菌医薬品

    以下の要件があります。

    非凝縮性ガスの蒸発残分が3.5%を超えないこと。

    過熱試験において膨張管温度（蒸気を大気圧下で膨張させたときの温度）と水沸点温度との差が25℃を超えないこと。

    蒸気の乾き度は0.90を超えなければならない。もし、配管金属に負荷がかかっている場合には、乾き度は0.95を超えなければならない。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    滅菌に用いる蒸気の品質要件は次のとおり
    ・凝縮水の分析（化学的、微生物学的、エンドトキシン）結果が適切
    ・蒸気の物理的試験（乾燥度、過熱度、非凝縮性ガス）結果が適切
    ・製品や装置への汚染をひきおこすレベルの添加物を含まないこと

    定期的な試験も要求されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（2014年改正）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年）には該当する記載はありません。

    ・BS EN285:2015　　sterilization - Steam、sterilizers - Large sterilizers
    13. Service and working environment　13.3 Steam supply to the sterilizer chamberに蒸気の品質に関して以下の仕様の記載があります。
    　　13.3.1 　Non Condensable gases
    　　13.3.2　Dryness　value
    　　13.3.3　Superheat
    　　13.3.4　Contaminants
    　　13.3.5　Pressure fluctuation
    　　13.3.6　Feed water

    ・USP40　1229.1　STEAM STERILIZATION BY DIRECT CONTACT, 1230　WATER FOR HEMODIALYSIS APPLICATIONS, 1231　WATER FOR PHARMACEUICAL PURPOSE 3.1.4 PURE STEAM, 及びOfficial Monographs:Pure Steamに蒸気の品質に関して記載があります。
    コンピューター
    001：COTS（Commercial Off The Shelf）／ OTS（Off The Shelf）ソフトウエア
    国 日本 日本 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION
    分　類 厚生労働省医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課    		 厚生労働省医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課    		 GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 11: Computerised Systems
    発行年 2010年 2013年 2011年
    記載内容 別紙２　「カテゴリ分類表と対応例」

    カテゴリー3 （構成設定していないソフトウエア）商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアで、それ自体は業務プロセスに合わせて構成設定していないもの　(実行時のパラメータの入力のみで調整されるアプリケーション等は本カテゴリに含まれる)
    備考欄「設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差し支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可」

    本ガイドラインの対象外
    ・ 製造記録の作成や出荷判定等のGQP省令及びGMP省令に係る業務に使用されない市販のワープロソフト、表計算ソフト等で、社会一般で広く利用されているパッケージソフトウエア及びPC。なお、それらソフトにより製造記録の作成や出荷判定等のGQP省令及びGMP省令に係業務に使用する場合は、本ガイドラインの対象とせず、バージョン番号、PCの機種番号、製造番号の記録等をシステム台帳登録することで良い。    		 別紙(10) PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス11
    3. 供給者とサービスプロバイダ
    3.3 市販の製品に関する文書は、ユーザーの要求事項を満たすことを確認するために規制を受けるユーザーが照査すること。

    用語
    市販のソフトウェア：商業的に入手できるソフトウェア。使用適合性は広範囲のユーザーに立証される。    		 3.Suppliers and Service Providers
    3.3 Documentation supplied with commercial off-the-shelf products should be reviewed by regulated users to check that user requirements are　fulfilled.

    Glossary
    Commercial of the shelf software: Software commercially available, whose fitness for use is demonstrated by by a broad spectrum users.
    概　要 本文に”COTS”あるいは”OTS”についての記述はありません。上記のように別紙２表中に商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアについての記述があります。 製薬企業は、COTSに添付のドキュメントをレビューし、使用するCOTSが要求仕様を満たすものであることを確認する必要がある、とされています。

    ”COTS” についての用語の定義が記載されています。    		 製薬企業は、COTSに添付のドキュメントをレビューし、使用するCOTSが要求仕様を満たすものであることを確認する必要がある、とされています。

    ”COTS” についての用語の定義が記載されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・FDAの21CFR211.68 (Automatic, mechanical, and electronic equipment)にはCOTS, OTSに該当する記述はありません。
    ・FDAの医療機器向けに発行されたガイダンス。
    　―Guidance for Industry, FDA Reviewers and Compliance on Off-The-Shelf Software Use in Medical Devices(1999), 5.5.3　Verification and Validationには、OTS Softwareのテストについて記載されています。
    　―Final Guidance for Industry and FDA Staff, FDA General Principles of Software Validation (2002年)には、OTS使用者（医療機器製造者）は、OTSの開発方法が使用者の意図した目的に十分かつ適切なものであることを確認する責任がある、と記載されています。
    ・ISPE GAMPガイド：コンピュータ化システムのGxP適合へのリスクベースアプローチ (GAMP5) (2008年）には、「表M4.1:ソフトウェアカテゴリ、例、および一般的なライフサイクルアプローチ」において、カテゴリー３―構成設定していない製品の区分において「市販標準品（COTS)ソフトウェア」として記載されています。
    ・PIC/S　Annex11が2013年1月1日に改定されています。内容は比較表中の「厚労省PIC/Sの考え方」を参照願います。
    002：ER/ESに関するレガシーシステムの取り扱い
    国 日本 米国 米国
    発行機関 厚生労働省 FDA CDER、CBER、他
    分　類 厚生労働省医薬食品局長通知 CFR Guidance for Industry
    法規類
    タイトル    		 医薬品等の承認又は許可等に係る申請等に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針 21 CFR Part 11 Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures ― Scope and Application
    発行年 2005年 ― 2003年
    記載内容 （レガシーシステムに関する記載なし） （レガシーシステムに関する記載なし） C. Approach to Specific Part11 Requirements
    3. Legacy Systems
    The Agency intends to exercise enforcement discretion with respect to all part 11 requirements for systems that otherwise were operational prior to August 20, 1997, the effective date of part 11, under the circumstances specified below.

    This means that the Agency does not intend to take enforcement action to enforce compliance with any part 11 requirements if all the following criteria are met for a specific system:
    ・The system was operational before the effective date.
    ・The system met all applicable predicate rule requirements before the effective date.
    ・The system currently meets all applicable predicate rule requirements.
    ・You have documented evidence and justification that the system is fit for its intended use
    (including having an acceptable level of record security and integrity, if applicable).

    If a system has been changed since August 20, 1997, and if the changes would prevent the system from meeting predicate rule requirements, Part 11 controls should be applied to Part 11 records and signatures pursuant to the enforcement policy expressed in this guidance.
    概　要 本指針は、原則として平成17年4月1日以降に提出又は保管される資料について適用する、としています。 本規則は1997年8月20日以降有効、としています。 システムが下記の全ての項目を満たしていればPart11を必須とはしない、としています。
    ・1997年8月20日より前に稼動していること
    ・上記有効日前の当局規制要求（適用される場合）に全て合致していたこと
    ・および現在も合致していること
    ・システムが使用目的に適合していることを示す証拠／正当化文書を有すること

    なお、part11の有効日前に稼動していたシステム（systems already in operation before the effective date of part11)をレガシーシステムと定義しています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・厚生労働省「ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 11: Computerised Systemsには、レガシーシステムに該当する記述がありません。
    003：PLC のコンピュータバリデーションの取り扱い
    国 日本 日本 日本（欧州） 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION PIC/S
    分　類 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Guidance
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドラインに関する質疑応答集(Q&A)について 「ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正 Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use　Annex11: Computerised Systems GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED "GXP" ENVIRONMENTS
    発行年 2010年 2010年 2013年 2011年 2007年
    記載内容 別紙２
    カテゴリ３、製造設備、分析機器、製造支援設備等に搭載されるシステム
    →バリデーション計画書・報告書の策定の対象としている。

    同備考欄
    設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可    		 問１２
    使用目的が限定され、そのためのプログラムがハードウェア(コンピュータにより制御される機器及び設備を含む。) の供給者によって汎用機能として固定され、パラメータを設定することによって機能が実現されるシステムとして、従来ファームウェアやＰＬＣ（Programmable logic controller）として分類されていたシステムもガイドラインの適用の対象になるか。
    回答１２
    ファームウェアやＰＬＣであっても、このガイドライン別紙２「カテゴリ分類表と対応例」に従いシステムのリスクに応じた対応を行うこととなる。

    問３６
    次の機能を有するコンピュータを搭載したＰＴＰ分包機の場合はどのカテゴリが適用されるか。
    ・ ＰＴＰシート中の錠剤の抜けを光学的センサーの出力を受けて判断し、当該シートを後工程で排除する。
    ・ 光学的センサーの出力を錠剤面積比として計算し、一定以上の欠損錠を不良錠として判断する。
    ・ 製造シート(良品、不良品)枚数、製造数量等の管理上のデータ処理をする。
    なお、駆動部の制御はＰＬＣ（Programmable logic controller）にて行う。
    回答３６
    このＰＴＰ分包機が単体として使用されている場合であって、単に運転条件の設定のみで機能が実現されるものである場合にはガイドラインのカテゴリ３に分類される。このため、設備の適格性の確認においてプログラムの機能が全て確認できる場合は設備のバリデーションに含めて実施することで差し支えない。ただし、これらの単体設備や機器等をさらに上位のコンピュータに接続するためにインターフェース等をあらためて作成し、上位コンピュータから制御して使用している場合には、原則としてガイドラインのカテゴリ５が適用される。

    問４６
    このガイドラインで新たに適用の範囲とされたファームウェアやＰＬＣ等の既存のシステムについては、どの様な取り扱いが必要となるか。
    回答４６
    既存のシステムについては当該設備としてのバリデーションが適切に実施されている場合は、コンピュータ化システムもバリデートされたものとみなしても差し支えない。ただし、当該設備において、システム上の障害の発生が考えられる場合は、改めてバリデーションを実施する必要がある。    		 別紙（５）　PIC/S GMPガイドライン　アネックス６
    5.2.6 Computer systems used in controlling or monitoring processes should be validated.
    5.2.6 工程を制御しモニターするために使用するコンピュータシステムのバリデーションを実施しなければならない。    		 This annex applies to all forms of computerised systems used as part of a GMP regulated activities.
    A computerised system is a set of software and hardware components which together fulfill certain functionalities.    		 8.5 Within the regulated user organisation there should be clearly defined responsibilities for the management of all ICT products, computerised systems and projects. Management should cover the full spectrum, from simple input/output devices and programmable logic controllers (PLCs) through to integrated supervisory or information systems and business management levels. These responsibilities should involve development and administration of policies on purchase of IT products, as well as the introduction, commissioning　and maintenance of IT products. The responsibilities should extend to development and implementation of formal monitoring, auditing and servicing of　each system and designate the related documentation and records for such activities.

    13.3 For some simpler GxP systems, for example certain PLCs and systems based　on basic algorithms or logic sets, the functional testing may provide adequate assurance of reliability of the computerised system. For critical and/or more complex systems the verification testing that is conducted at the IQ, OQ & PQ stages provides only a limited level of assurance that the system does what it purports to do, reliably. This level of testing provides only limited assurance of the operation and reliability of hidden functions and code. For complex systems there should also be a high level of assurance that the development of the software has ensured delivery and operation of a quality product that is structurally sound, clearly defined and controlled.

    27. GLOSSARY OF TERMS
    Embedded System
    A system, usually microprocessor of PLC based, whose sole purpose is to control a particular piece of automated equipment. This is contrasted with a standalone computer system.

    28．ABBREVEATIONS USED　IN THE　DOCUMENT
    PLC:　Programmable Logic Controller
    概　要 PLCについて直接の記述はありません。製造装置等に組み込まれたPLCはカテゴリ３に含まれます。ただし、ユーザがPLC上でアプリケーションを作成した場合には、カテゴリの分類はカテゴリ４または５になります。 PLCのバリデーションについて、基本的な考え方の記述があります。 PLCについて直接の記述はありません。PLCは工程を制御しモニタするコンピュータシステムのひとつとして考えられます。 GMPの規制を受けるコンピュータシステムにPLCが含まれる場合、PLCシステムはバリデーションの対象となります。 8.5 管理対象とするコンピュータシステムの範囲を単純な入出力機器あるいはPLCからインテグレーションされた情報システムまでとする旨、記述があります。
    なお、原文中のITおよびITCは各々、Information Technology、Information and Commmunications Technologyの略です。

    13.3　PLCで構成される簡単なGxPシステムの場合、機能テストにてコンピュータの信頼性を保証することで良い、としています。

    GLOSSARY にPLCで構成されるEmbedded Systemの記述があります。

    ABBREVEATIONにPLCの記述があります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・GAMP5(英語版正式名称　GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems)にはソフトウエア要素のカテゴリ分類の例としてPLCについての記述があります。
    ・医療機器用ですが、General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff　FDA, 2002にPLCが適用例として記述されています。
    004：ER（電子記録）についての記述（１／２）
    国 日本 日本 欧州 米国 米国 米国 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION CFR CFR CFR CBER
    分　類 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省・生活衛生局監視指導・麻薬対策課 事務連絡 GMP GMP GMP GMP Final Guidance for Industry and FDA Staff
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン ｢PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について｣の一部改正について EU Guidelines to Good　Manufacturing Practice Medical Products for Human and Veterinary Use TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
    DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
    SUBCHAPTER A--GENERAL

    PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES    		 TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
    DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
    SUBCHAPTER A--GENERAL

    PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES    		 TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
    DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
    SUBCHAPTER A--GENERAL

    PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES    		 FDA General Principles of Software　Validation
    発行年 2010年 2017年 2011年 --- --- --- 2002年
    記載内容 1. 総則
    1.2 コンピュータ化システムの取扱い
    (前略）また、このガイドラインの対象となるコンピュータ化システムで「医薬品等の承認又は許可等に係る申請等に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針」(平成１７年４月１日薬食発第0401022号)及び「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の施行に伴う医薬品，医療機器等の製造管理及び品質管理（ＧＭＰ／ＱＭＳ）に係る省令及び告示の制定及び改廃について」 (平成１７年３月３０日薬食監麻発第0330001号)第３章第３ ３５．「その他（電磁的記録等について）」の適用を受けるコンピュータ化システムは、併せてそれら要件を備える必要がある。    		 別紙（10）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス11
    コンピュータ化システム

    運用段階
    7.　データの保存
    7.1　データは、物理学的方法及び電子的方法によって損傷害から守ること。記録されたデータはアクセスのしやすさ、可読性、正確性を確認すること。
    7.2　すべての該当データの定期的なバックアップを行うこと。バックアップデータの完全性と正確性及びデータを保存する能力は、バリデーションで確認し、定期的にモニターすること。    		 Annex 11
    Computerized Systems

    Operational Phase
    7. Data Storage
    7.1 Data should be secured by both physical and electronic means against damage. Stored data should be checked for accessibility, readability and accuracy. Access to data should be ensured throughout the retention period.
    7.2 Regular back-ups of all relevant data should be done. Integrity and accuracy of backup data and the ability to restore the data should be checked during validation and monitored periodically.    		 Subpart A―General Provisions

    §11.3 Definitions.
    (6) Electronic record means any combination of text, graphics, data, audio, pictorial, or other information representation in digital form that is created, modified, maintained, archived, retrieved, or distributed by a computer system.    		 Subpart B―Electronic Records

    Sec. 11.10 Controls for closed systems.
    Persons who use closed systems to create, modify, maintain, or transmit electronic records shall employ procedures and controls designed to ensure the authenticity, integrity, and, when appropriate, the confidentiality of electronic records, and to ensure that the signer cannot readily repudiate the signed record as not genuine. Such procedures and controls shall include the following:

    (a) Validation of systems to ensure accuracy, reliability, consistent intended performance, and the ability to discern invalid or altered records.

    (b) The ability to generate accurate and complete copies of records in both human readable and electronic form suitable for inspection, review, and copying by the agency. Persons should contact the agency if there are any questions regarding the ability of the agency to perform such review and copying of the electronic records.

    (c) Protection of records to enable their accurate and ready retrieval throughout the records retention period.
    (d) Limiting system access to authorized individuals.

    (e) Use of secure, computer-generated, time-stamped audit trails to independently record the date and time of operator entries and actions that create, modify, or delete electronic records. Record changes shall not obscure previously recorded information. Such audit trail documentation shall be retained for a period at least as long as that required for the subject electronic records and shall be available for agency review and copying.

    (f) Use of operational system checks to enforce permitted sequencing of steps and events, as appropriate.

    (g) Use of authority checks to ensure that only authorized individuals can use the system, electronically sign a record, access the operation or computer system input or output device, alter a record, or perform the operation at hand.

    (h) Use of device (e.g., terminal) checks to determine, as appropriate, the validity of the source of data input or operational instruction.

    (i) Determination that persons who develop, maintain, or use electronic record/electronic signature systems have the education, training, and experience to perform their assigned tasks.

    (j) The establishment of, and adherence to, written policies that hold individuals accountable and responsible for actions initiated under their electronic signatures, in order to deter record and signature falsification.

    (k) Use of appropriate controls over systems documentation including:
    (1) Adequate controls over the distribution of, access to, and use of documentation for system operation and maintenance.
    (2) Revision and change control procedures to maintain an audit trail that documents time-sequenced development and modification of systems documentation.     		Subpart B―Electronic Records

    §11.30 Controls for open systems.
    Persons who use open systems to create, modify, maintain, or transmit electronic records shall employ procedures and controls designed to ensure the authenticity, integrity, and, as appropriate, the confidentiality of electronic records from the point of their creation to the point of their receipt. Such procedures and controls shall include those identified in §11.10, as appropriate, and additional measures such as document encryption and use of appropriate digital signature standards to ensure, as necessary under the circumstances, record authenticity, integrity, and confidentiality.    		 SECTION 2. SCOPE
    2.4. REGULATORY REQUIREMENTS FOR SOFTWARE VALIDATION
    In addition, computer systems used to create, modify, and maintain electronic records and to manage electronic signatures are also subject to the validation requirements.(See 21 CFR §11.10(a).)
    概　要 ”電磁的記録”との表記がされています。具体的な内容について記述はありません。関連資料を適用する旨記述があります。 運用段階におけるデータの保存についての要件が記述されています。 「別紙（10）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス11 7. データの保存」と同じ内容となります。 電子記録についての定義が示されています。 クローズドシステム（システムアクセスが電子記録内容の責任者によって管理されている場合）についての手順と管理方法が示されています。 （バリデーション、正確で完全な記録、記録の保護、記録へのアクセス、監査証跡、システムチェック、権限、デバイスチェック、教育訓練、資格、日常管理） オープンシステムが電子記録内容の責任者によって管理されている場合についての手順と管理方法が示されています。クローズドシステムの要件に加えて付加的な要件が必要とされています。 ERはバリデーションの対象の旨記述があります。21 CFR Part 11§11.10(a)に基づいて検証を行うこととされています。
    備　考 ・ERについて言及している部分について比較しています。

    ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    004：ER（電子記録）についての記述（２／２）
    国 ---
    発行機関 WHO
    分　類 GMP
    法規類
    タイトル    		 GUIDELINES ON VALIDATION - APPENDIX 5
    VALIDATION OF COMPUTERIZED SYSTEMS
    (August 2018)
    DRAFT　FOR COMMENTS
    発行年 2018年
    記載内容 3. GLOSSARY
    audit trail
    The audit trail is a form of metadata that contains information associated with actions that relate to the creation, modification or deletion of GxP records. An audit trail provides for secure recording of life-cycle details such as creation, additions, deletions or alterations of information in a record, either paper or electronic, without obscuring or overwriting the original record. An audit trail facilitates the reconstruction of the history of such events relating to the record regardless of its medium, including the “who, what, when and why” of the action. For example, in a paper record, an audit trail of a change would be documented via a single-line cross-out that allows the original entry to remain legible and documents the initials of the person making the change, the date of the change and the reason for the change, as required to substantiate and justify the change. In electronic records, secure, computer-generated, time-stamped audit trails should allow for reconstruction of the course of events relating to the creation, modification and deletion of electronic data. Computer-generated audit trails should retain the original entry and     		（続き）
    document the user identification, the time/date stamp of the action, as well as the reason for the change, as required to substantiate and justify the action. Computer-generated audit trails may include discrete event logs, history files, database queries or reports or other mechanisms that display events related to the computerized system, specific electronic records or specific data contained within the record.

    backup.
    A backup means a copy of one or more electronic files created as an alternative in case the original data or system are lost or become unusable (for example, in the event of a system crash or corruption of a disk). It is important to note that backup differs from archival in that backup copies of electronic records are typically only temporarily stored for the purposes of disaster recovery and may be periodically overwritten. Such temporary backup copies should not be relied upon as an archival mechanism.    		 （続き）
    data.
    All original records and true copies of original records, including source data and metadata and all subsequent transformations and reports of these data, which are generated or recorded at the time of the GxP activity and allow full and complete reconstruction and evaluation of the GxP activity. Data should be accurately recorded by permanent means at the time of the activity. Data may be contained in paper records (such as worksheets and logbooks), electronic records and audit trails, photographs, microfilm or microfiche, audio- or video-files or any other media whereby information related to GxP activities is recorded.

    6. REQUIREMENTS SPECIFICATIONS
    User requirements specifications
    6.3 Other aspects that should be specified include, but are not limited to, those related to:
    ❖ controls that assure that all steps that create, modify or delete electronic data will be recorded in independent, computer-generated audit trails or other metadata or alternate documents that record the “what” (for example, original entry), “who” (for example, user identification), “when” (for example, time/date stamp) and “why” (for example, reason) of the action;
    ❖the ability to archive and retrieve the electronic data in a manner that assures that the archive copy preserves the full content of the original electronic data set, including all metadata needed to fully reconstruct the GMP activity. The archive copy should also preserve the meaning of the original electronic data set;
    ❖ input/output checks, including implementation of procedures for the review of original electronic data and metadata, such as audit trails;    		 12. STANDARD OPERATING PROCEDURES AND TRAINING

    ❖ System use procedures that address:
    ー review of the electronic data and associated metadata (such as audit trails) and how the source electronic records will be reconciled with printouts, if any;

    13. PERFORMANCE QUALIFICATION AND USER ACCEPTANCE TESTING

    13.5 UAT should be conducted by system users to verify the adequacy of system, use of SOPs and training programs. The UAT should include verification of the ability to generate and process only valid data within the computerized system, including the ability to efficiently review electronic data and metadata, such as audit trails.    		 14. SYSTEM OPERATION AND MAINTENANCE

    Operation and maintenance
    14.11 There should be written procedures governing system operation and maintenance, including for example:
    ❖ system use and review of electronic data and metadata (such as audit trails);

    Data Migration
    14.12 Where electronic data are transferred from one system to another, it should be demonstrated that data are not altered during the migration process. Conversion of data to a different format should be considered as data migration. Where data are transferred to another medium, data must be verified as an exact copy prior to any destruction of the original data.

    15. SYSTEM RETIREMENT
    153 Records should be in a readable form and in a manner that preserves the content and meaning of the source electronic records throughout the required records retention period.
    概　要 Glossaryにおける　”audit trail”、”backup”、”data”　に　Electronic data を含む記述があります。 要求仕様、SOPと訓練、システム操作と保守、システムの廃棄においてElectronic data の取り扱いについての記述があります。
    備　考 （１／２）を参照
    005：ES（電子署名）についての記述
    国 日本 日本 欧州 米国 米国 米国 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION CFR CFR CBER WHO
    分　類 厚生労働省医薬品食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省・生活衛生局監視指導・麻薬対策課 事務連絡 GMP GMP GMP Final Guidance for Industry and FDA Staff GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン ｢PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について｣の一部改正について EU Guidelines to Good　Manufacturing Practice Medical Products for Human and Veterinary Use TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER A--GENERAL

    PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES    		 TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER A--GENERAL

    PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES    		 FDA General Principles of Software　Validation GUIDELINES ON VALIDATION - APPENDIX 5
    VALIDATION OF COMPUTERIZED SYSTEMS(August 2018)
    DRAFT　FOR COMMENTS
    発行年 2010年 2017年 2011年 --- --- 2002年 2018年
    記載内容 1. 総則
    1.2 コンピュータ化システムの取扱い
    (前略）また、このガイドラインの対象となるコンピュータ化システムで「医薬品等の承認又は許可等に係る申請等に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針」(平成１７年４月１日薬食発第0401022号)及び「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の施行に伴う医薬品，医療機器等の製造管理及び品質管理（ＧＭＰ／ＱＭＳ）に係る省令及び告示の制定及び改廃について」 (平成１７年３月３０日薬食監麻発第0330001号)第３章第３ ３５．「その他（電磁的記録等について）」の適用を受けるコンピュータ化システムは、併せてそれら要件を備える必要がある。    		 別紙（10）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス11
    コンピュータ化システム

    運用段階
    14.　電子署名
    a. 会社内での手書きの署名と同じ効力がある
    b. 記録が存在する限り、個々の記録と関連付ける
    c. 署名を行った日時を含む    		 Annex 11
    Computerized Systems

    Operational Phase
    14. Electronic Signature
    Electronic records may be signed electronically. Electronic signatures are expected to:
    a. have the same impact as hand-written signatures within the boundaries of the company,
    b. be permanently linked to their respective record,
    c. include the time and date that they were applied.    		 Subpart A―General Provisions

    §11.3 Definitions.
    (7) Electronic signature means a computer data compilation of any symbol or series of symbols executed, adopted, or authorized by an individual to be the legally binding equivalent of the individual's handwritten signature.    		 Subpart B―Electronic Records

    §11.200 Electronic signature components and controls.
    (a) Electronic signatures that are not based upon biometrics shall:
    (1) Employ at least two distinct identification components such as an identification code and password.
    (i) When an individual executes a series of signings during a single, continuous period of controlled system access, the first signing shall be executed using all electronic signature components; subsequent signings shall be executed using at least one electronic signature component that is only executable by, and designed to be used only by, the individual.
    (ii) When an individual executes one or more signings not performed during a single, continuous period of controlled system access, each signing shall be executed using all of the electronic signature components.    		 (続き）

    (2) Be used only by their genuine owners; and
    (3) Be administered and executed to ensure that attempted use of an individual's electronic signature by anyone other than its genuine owner requires collaboration of two or more individuals.
    (b) Electronic signatures based upon biometrics shall be designed to ensure that they cannot be used by anyone other than their genuine owners.    		 SECTION 2. SCOPE
    2.4. REGULATORY REQUIREMENTS FOR SOFTWARE VALIDATION
    In addition, computer systems used to create, modify, and maintain electronic records and to manage electronic signatures are also subject to the validation requirements.(See 21 CFR §11.10(a).)    		 3. GLOSSARY
    archival
    Archiving is the process of protecting records from the possibility of being further altered or deleted, and storing these records under the control of independent data management personnel throughout the required retention period. Archived records should include, for example, associated metadata and electronic signatures.

    6. REQUIREMENTS SPECIFICATIONS
    User requirements specifications

    6.3 Other aspects that should be specified include, but are not limited to, those related to:
    ❖ controls for electronic signatures;

    12. STANDARD OPERATING PROCEDURES AND TRAINING

    12.2　Procedures and training programs that should be developed include, but are not necessarily limited to:
    ❖ system use procedures that address:
    ー mechanisms for signing electronic data,

    14. SYSTEM OPERATION AND MAINTENANCE

    14.13 Data migration efforts may vary greatly in complexity and measures to ensure appropriate transfer of data should be commensurate to identified risks. Migrated data should remain usable and should retain its content and meaning. The value and/or meaning of and links between a system audit trail and electronic signatures should be ensured in a migration process.
    概　要 具体的な内容について記述はありません。関連資料を適用する旨記述があります。 運用段階における電子署名についての要件が記述されています。 「別紙（10）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス11 14. 電子署名」と同じ内容となります。 電子署名についての定義が示されています。 電子署名についての要件が記述されています。（バイオメトリクスに基づかない署名、バイオメトリクスに基づいた署名の注意事項があります） ER/ESはバリデーションの対象の旨記述があります。21 CFR Part 11§11.10(a)に基づいて検証を行うこととされています。 Glossaryにおいて　”archival”　に　electronic signature を含む記述があります。 要求仕様、SOPと訓練、システム操作と保守においてelectronic signature についての記述があります。
    備　考 ・ESについて言及している部分について比較しています。

    ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    006：コンピュータシステムのライフサイクル（１／２）
    国 日本 日本 欧州 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION CBER
    分　類 厚生労働省医薬品食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省・生活衛生局監視指導・麻薬対策課 事務連絡 GMP Final Guidance for Industry and FDA Staff
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について EU Guidelines to Good　Manufacturing Practice Medical Products for Human and Veterinary Use FDA General Principles of Software　Validation
    発行年 2010年 2017年 2011年 　 2002年
    記載内容 1. 総則
    1.1 目的

    (前略）このガイドラインにおいては、コンピュータ化システムの開発から、検証、運用管理及び廃棄までの流れを総合してコンピュータ化システムのライフサイクルという。ライフサイクル全体の構成を別紙１「コンピュータ化システムのライフサイクルモデル」に示す。    		 別紙（10）PIC/S GMPガイドライン　アネックス11
    コンピュータ化システム

    一般事項
    1．リスクマネジメント
    リスクマネジメントは、患者の安全性、データの完全性、製品の品質を考慮に入れ、コンピュータ化システムのライフサイクル全体に適用すること。リスクマネジメントの一部として、バリデーションの範囲とデータの完全性の判断は正当化し、文書化したコンピュータ化システムのリスク評価に基づいて行うこと。

    開発・検証段階
    4．バリデーション
    4.1 バリデーションの文書及び報告書はライフサイクルの該当する段階を網羅すること。製造業者は、リスク評価を基にした、基準、プロトコル、許容基準、手順書、記録を正当化できるようにすること。

    4.4 要求事項仕様書は、コンピュータ化システムに要求された機能を記述し、文書化されたリスク評価及びGMPへの影響に基づいてこと。ユーザー要求事項は、ライフサイクルを通じて追跡可能であること。

    4.6 特注或いはカスタマイズされたコンピュータ化システムのバリデーションについては、システムの全ライフサイクルを通じて品質及び性質について採られた措置は正式に評価して報告を保証するための工程があること。

    用語
    ライフサイクル：設計、規格、プログラム作成、試験、設置、操作、保守管理を含めた、初期の要求事項から廃棄までのシステムの耐用期間における全段階。    		 Annex 11
    Computerised Systems

    GENERAL
    1. Risk Management Risk management should be applied throughout the lifecycle of the computerised system taking into account patient safety, data integrity and product quality.

    PROJECT PHASE
    4. Validation
    4.1 The validation documentation and reports should cover the relevant steps of the life cycle.

    4.4 User requirements should be traceable throughout the life-cycle.

    4.6 For the validation of bespoke or customised　computerised systems there should be a process in place that ensures the formal assessment and reporting of quality and performance measures for all the life-cycle stages of the system.

    Glossary：
    Life cycle: All phases in the life of the system from initial requirements until retirement including design, specification, programming, testing, installation, operation, and maintenance.    		 SECTION 4. PRINCIPLES OF SOFTWARE VALIDATION
    This section lists the general principles that should be considered for the validation of software.

    4.4. SOFTWARE LIFE CYCLE
    Software validation takes place within the environment of an established software life cycle. The software life cycle contains software engineering tasks and documentation necessary to support the software validation effort. In addition, the software life cycle contains specific verification and validation tasks that are appropriate for the intended use of the software. This guidance does not recommend any particular life cycle models - only that they should be selected and used for a software development project.

    5.1. SOFTWARE LIFE CYCLE ACTIVITIES
    This guidance does not recommend the use of any specific software life cycle model. Software developers should establish a software life cycle model that is appropriate for their product and organization. The software life cycle model that is selected should cover the software from its birth to its retirement.

    （続き）
    Activities in a typical software life cycle model include the following:
    ・Quality Planning
    ・System Requirements Definition
    ・Detailed Software Requirements Specification
    ・Software Design Specification
    ・Construction or Coding
    ・Testing
    ・Installation
    ・Operation and Support
    ・ Maintenance
    ・Retirement

    Several software life cycle models (e.g., waterfall, spiral, rapid prototyping, incremental development, etc.) are defined in FDA’s Glossary of Computerized System and Software Development Terminology, dated August 1995. These and many other life cycle models are described in various references listed in Appendix A.
    概　要 コンピュータ化システムの開発から、検証、運用管理及び廃棄までの流れをライフサイクルとして規定してます。具体的な記述は同ガイドライン別紙１に”コンピュータ化システムのライフサイクルモデル”として記述があります。 具体的な内容について記述はありません。ライフサイクルという概念を通して管理される、との旨記述があります。 ライフサイクルについての定義が示されています。 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について「別紙（10）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス11 一般事項、開発.・検証段階 4.1,4.4,4.6」と同じ内容となります。 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について「別紙（10）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス11 用語」と同じ内容となります。 以下の要件があります。
    ・バリデーションはライフサイクルの各要素に対して実施すべきとの記述があります。またソフトウエアの開発のためにのみ採用されるライフサイクルモデルはバリデーションに適当ではないとの記述があります。
    ・ライフサイクルについて典型的なものを例に具体的な記述があります。
    ・ライフサイクルの各種モデルについての記述があります。
    ・ライフサイクルについてはソフトウエアライフサイクルとして記述されています。ハードウエアについてはライフサイクルに関連した記述はありません。
    備　考 ・コンピュータシステムのライフサイクルについて言及している部分について比較しています。

    ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    006：コンピュータシステムのライフサイクル（２／２）
    国 ---
    発行機関 WHO
    分　類 GMP
    法規類
    タイトル    		 GUIDELINES ON VALIDATION - APPENDIX 5
    VALIDATION OF COMPUTERIZED SYSTEMS
    (August 2018)
    DRAFT　FOR COMMENTS
    発行年 2018年
    記載内容 2. INTRODUCTION AND SCOPE

    2.4 Computerized systems should be maintained throughout the system life cycle in a validated state with risk-based controls for the operational phase which may include, but is not limited to, system planning, preparation and verification of standard operating procedures (SOPs) and training programs, system operation and maintenance, including handling of software and hardware updates, monitoring and review, change management and incident reporting followed by system retirement.    		 3. GLOSSARY
    audit trail

    The audit trail is a form of metadata that contains information associated with actions that relate to the creation, modification or deletion of GxP records. An audit trail provides for secure recording of life-cycle details such as creation, additions, deletions or alterations of information in a record, either paper or electronic, without obscuring or overwriting the original record. (以降省略）

    COTS
    Commercial off-the-shelf software; a vendor-supplied software component of a computerized system for which the user cannot claim complete software life-cycle control.

    system life cycle.
    The period of time that starts when a computerized system is conceived and ends when the system is retired, taking into consideration regulatory requirements. The system life cycle typically includes a requirements and planning phase; a development phase that includes: a design phase and a programming and testing phase; a qualification and release phase that includes: a system integration and testing phase; a validation phase; a release phase; an operation and maintenance phase; and, finally, a system retirement phase.

    15. SYSTEM RETIREMENT

    15.1 System retirement should be considered as a system life cycle phase. It should be planned, risk-based and documented. If migration or archiving of GMP-relevant data is necessary, the process must be documented.
    概　要 2. INTRODUCTION AND SCOPE　に　コンピュータシステムのライフサイクルについての記述があります。 Glossaryにおいて　”audit trail”、”COTS”、”system life cycle”　に　 life cycle を含む記述があります。 システム廃棄 についての記述があります。
    備　考 （１／２）を参照
    建築関連
    001：排水からの汚染防止１（製造室内の排水口）
    国 日本 日本 米国 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SののＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2004年 2013年 2011年
    記載内容 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    17) 無菌操作区域には排水口や流しを設置しないこと。また、その他の支援区域のうちグレードCに排水口を設ける場合は清掃が容易で消毒ができるトラップ及び排水の逆流を防ぐ装置を有するなど排水口からの汚染防止を考慮すること。床に溝を設ける場合は浅く、清掃が容易な構造であること。    		 別紙 (3) PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    50. 無菌操作を行うグレードA/Bの区域では流し及び排水口は禁止。他の区域で設置する場合は、流しあるいは設備と排水口との間に空気遮断装置を設置すること。　低グレードの区域の床の排水口は逆流防止用のトラップあるいは水封を設置すること。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    With rare exception, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000(ISO 8) areas.
    It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of sutitable design.    		 Annex 1
    Premises
    50. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B area used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.    		 11 Premises
    11.6　Sinks and drains should be avoided where possible and should be excluded from Grade A and B area where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risk of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to privent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable and connected to drains outside the area in manner that prevents the ingress of microbial conatminants.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    無菌操作区域では排水口や流しは、設置しない要件があります。
    グレードC＊1に排水口設ける場合の条件の記載があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    グレードA/B＊1の区域では流し及び排水口の設置禁止の要求があります。
    グレードA/B以外に排水口を設ける場合の条件の記載があります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    クラス100,000　(ISO 8)＊1を除く、無菌操作施設のクラス区分された区域に対する排水口の設置は不適切とする要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造建物　50」と同じ内容

    グレードA/Bの区域では流し及び排水口の設置禁止の要件があります。
    グレードA/B以外に排水口設ける場合の条件の記載があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    流しや排水設備はできるだけ設置しないようにすべきとの要件があります。
    また無菌作業を行う区域であるグレードA/B＊1には設置しないこととの要件があります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）「7.4.14　排水」に、クリーンルームは排水ライン不要の設計が望ましい、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）　「4.3.5　レイアウトに関するその他の問題」に、無菌操作区域内にシンクおよび排水設備が許容されない、との記載があります。「表4.1：建物の材料/仕上げに関する指針」注記に、準備区域などのその他の区域では床排水は最小限とすること、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）　「5.5.4　給排水および配管システム　ドレイン溝とドレイン収集」に、　オープンドレインはクリーンエリアの外に設置すべき、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    *1.クリーンルーム清浄度の設定については、GMP構造要求比較　空気調和設備　003：「クリーンルーム清浄度の設定」を参照ください。
    002：排水からの汚染防止２（エアブレイク等排水構造）
    国 日本 日本 日本 米国 米国 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER CFR Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guidance GMP 厚生労働省医薬局長通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice    		 21CFR Part 211 原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7） EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 Annex 3
    WHO good manufacturing practices fo rpharmaceutical products:main principles
    Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2009年 2011年 2012年 2004年 --- 2001年 2013年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 （一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第六条
    五
    ハ 室内の排水設備は、作業室の汚染を防止するために必要な構造であること。    		 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    17) 無菌操作区域には排水口や流しを設置しないこと。また、その他の支援区域のうちグレードCに排水口を設ける場合は清掃が容易で消毒ができるトラップ及び排水の逆流を防ぐ装置を有するなど排水口からの汚染防止を考慮すること。床に溝を設ける場合は浅く、清掃が容易な構造であること。    		 別紙 (1)　PIC/S GMP ガイドライン パート 1
    建物
    3.11 排水溝は適切なサイズで、またトラップ付きの落とし込みを有すること。開放溝は可能なかぎり避け、必要な場合にそれらは清掃及び消毒が実施し易いように、浅くしておくこと。    		 別紙（３）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    建物
    50. 無菌操作を行うグレードA/Bの区域では流し及び排水口は禁止。他の区域で設置する場合は、流しあるいは設備と排水口との間に空気遮断装置を設置すること。　低グレードの区域の床の排水口は逆流防止用のトラップあるいは水封を設置すること。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    With rare exception, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000(ISO 8) areas, It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of sutitable design.    		 Sec. 211.48 Plumbing.
    (b) Drains shall be of adequate size and, where connected directly to a sewer, shall be provided with an air break or other mechanical device to prevent back-siphonage.    		 4.構造及び設備
    4.2 ユーティリティー
    4.24ドレイン配管は十分な大きさを有し、必要な場合には、逆流を防止するための空気遮断装置又は適当な装置を備えていること。    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Production Area
    3.11
    Drains should be of　adequate size, and have trapped gullies. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to faciliitate cleaning and disiinfection.    		 Annex 1
    Premises
    50.
    Sinks and drains should be prohibited in grade A/B area used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.    		 Production areas
    12.29
    Drains should be of　adequate size, and designed and equipped to prevent back-flow. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to faciliitate cleaning and disiinfection.    		 11 Premises
    11.6
    Sinks and drains should be avoided where possible and should be excluded from Grade A and B area where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risk of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to privent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable and connected to drains outside the area in manner that prevents the ingress of microbial conatminants.
    概　要 対象医薬品：全般

    室内の排水設備について、必要ような構造との要件はありますが、具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    無菌操作区域以外の排水口については、清掃が容易で消毒ができるトラップの要件があります。
    排水については、逆流を防ぐ装置を有すること、との要件があります。
    清掃がしやすい構造の要求件があります。    		 対象医薬品：全般

    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    グレードA/B*1を除く区域に流し及び排水口を設ける場合について、エアブレイクの要件があります。
    排水口については、トラップあるいは水封の設置要件があります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    クラス100,000(ISO 8)*1 の排水口は、適切な設計であることが望ましいとありますが、具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：全般

    排水口は適切なサイズで、排水管に直結されている場合は、逆流を防止するためのエアブレイクやその他の装置を備える要件があります。具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：原薬

    排水口について、エアブレイクの要件があります。具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1 建物 3.11」と同じ内容となります。
    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造
    建物　50」と同じ内容となります。
    グレードA/Bを除く区域に流し及び排水口を設ける場合について、エアブレイクの要求件があります。
    床の排水口については、トラップあるいは水封の設置要件があります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    排水口は、微生物汚染が最小になるよう設計し、配置し、維持されることとの要件があります。
    効果的で容易に清掃でき、かつ逆流防止のため大気開放したトラップの取付要件があります。
    床の溝は開放され、簡単に清掃でき、かつ微生物侵入が起こらないような形で外部の排水設備と接続していることとの要件があります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）「7.4.14　排水」に、排水ラインが必要な場合は、一時的な使用（洗浄時または消火用水放出時）のみ開放される密閉型にすることとの記載があります。レベルIII*2の区域は必要に応じ滅菌できること、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）「表4.1：建物の材料/仕上げに関する指針」注記に、準備区域などのその他の区域では、化学汚染あるいは微生物汚染の問題を回避するために注意することとして、工程排水ラインに窪みや最少2cmのエアブレークを設置する例の記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）「　5.5.4　給排水および配管システム　ドレイン溝とドレイン収集」に、CNC*3スペースでは、排水口に逆流を防止できるトラップや水封の取付をすること、と記載があります。また排水口カバーの設置及び薬剤を定期的に添加すること、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    *1.クリーンルーム清浄度の設定については、GMP構造要求比較　空気調和設備　003：「クリーンルーム清浄度の設定」を参照ください。
    *2.レベルIIIの区域とは、防護レベルとして曝露されるＡＰＩまたは中間体の汚染を防ぐために、適切な環境条件が規定され、制御され、モニタリングされている区域、と記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    *3.CNC(Controlled Not Classified)とは、クローズドプロセスやこれらのプロセスの直接的な支援システムを配置させることができる、空調区分を設定していない作業室環境のこと、と記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    003：更衣室
    国 日本 日本 日本 日本 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 厚生労働省医薬局通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7） EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products:main principles Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 986 に格納されています。    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2014年 2011年 2012年 2012年 2001年 2013年 2009年 2014年 2011年
    記載内容 （一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第六条
    三
    手洗設備、便所及び更衣を行う場所を有すること。    		 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    8) 更衣区域、衣類保管及び衣類処分のための適切な場所を設けること。

    26)　更衣室はエアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。着衣を行う部屋の微粒子清浄度はその着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすること。更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気することが望ましい。パスボックス内の清浄度は使用目的に応じて決めること。

    27)　特に直接支援区域の更衣室は入室と退室で分けることが望ましい。ただし、入退室の時間をずらすことで対応することもできる。

    28)　更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度内でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室を設けることが望ましい。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    8) 更衣区域、衣類保管及び衣類処分のための適切な場所を設けること。

    25） 更衣室は、エアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。着衣を行う部屋の微粒子清浄度は、その着衣により作業する部屋の微粒子清浄度（非作業時の）と同じとすることが望ましい。更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。パスボックス内の清浄度は、使用目的に応じて決めること。

    26） 直接支援区域をグレードＢとした場合は、入室の更衣室と退室の更衣室は、分けることが望ましい。ただし、更衣室内で新しく更衣した職員と退出する職員が交差することがないように入退室の時間をずらすことで対応することもできる。

    27） 更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度内でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合には、リスクに応じて個別の更衣室を設けること。    		 別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート1
    建物
    3.31. 更衣設備、ならびに手洗い及びトイレ設備は容易にアクセスでき、使用者数に対し適切な数があること。    		 別紙(3)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    51. 更衣室はエアーロックとして設計されていなければならない。　保護衣への菌及び塵による汚染防止のため更衣の段階ごとに物理的に区分しなければならない。これらの部屋はフィルターを通した空気を供給してフラッシングすること。更衣室の最終段階は非作業時の状態でこれから入室する区域と同じグレードでなければならない。入室と退出で別の更衣室とすることが望ましい。通常、手の洗浄設備は更衣室の初めの段階のみに限定しなければならない。

    人員
    41. 作業衣の交換及び手洗いは、更衣からの汚染を最小限にする、或いは、清浄区域への汚染物の持ち込みを最小限にする為に作成した手順書に従い、実施しなければならない。

    44. 屋外用の着衣はグレードB及びCの区域に通じる更衣室には持ち込んではならない。グレードA/Bの区域の作業員には、清浄で無菌の（滅菌された、或いは適切に消毒された）保護衣を作業セッション毎に配布しなければならない。手袋は作業中定期的に消毒すること。マスクと手袋は最低限、作業セッション毎に交換すること。    		 4.構造及び設備
    4.1 設計及び建設
    4.15適切で清潔な手洗い設備及びトイレット設備を従業員に用意すること。これらの手洗い設備には、必要な場合には、水又は温水を備えること。また、石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルを備えること。手洗い設備及びトイレット設備は作業区域から分離し、かつ、容易に利用できるように配置すること。必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Ancillary areas
    3.31 Facilities for changing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not directly communicate with production or storage areas.    		 Annex 1
    　 Premises
    51. Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.
    The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.

    Personnel
    41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas.

    44. Outdoor clothing should not be brought into changing rooms leading to grade B and C rooms. For every worker in a grade A/B area, clean sterile (sterilised or adequately sanitised) protective garments should be provided at each work session. Gloves should be regularly disinfected during operations. Masks and gloves should be changed at least for every working session.    		 12.Premises
    Production areas

    12.12 Facilities for changing and storing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users.    		 11 Premises
    11.7
    Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.
    The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand-washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.
    There should not be a change of more than one grade between airlocks or passages and changing rooms, i.e. a Grade D passage can lead to a Grade C airlock, which leads to a Grade B changing room, which leads to a Grade B clean room. Changing rooms should be of a sufficient size to allow for ease of changing. Changing rooms should be equipped with mirrors so that personnel can confirm the correct fit of garments before leaving the changing room.
    概　要 対象医薬品：全般

    手洗設備、更衣室設備について、必要とされていますが、具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。
    ・直接支援区域の更衣室は入室と退室で分けること。
    ・更衣室はエアロックの機能があること。
    ・交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室すること。
    ・更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気すること。
    ・着衣を行う部屋の微粒子清浄度はその着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすること。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。
    ・直接支援区域をグレードＢとした場合の更衣室は入室と退室で分けること。
    ・更衣室はエアロックの機能があること。
    ・交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室すること。
    ・更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気すること。
    ・着衣を行う部屋の微粒子清浄度はその着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすること。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　tem no.003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：全般

    以下の配置要件があります。
    ・更衣室は容易にアクセスできること。
    ・適切な数があること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・入室と退出で別の更衣室であること。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    ・更衣の段階ごとに物理的に区分すること。
    ・更衣室はエアーロックであること。
    ・更衣室の最終段階は非作業時の状態でこれから入室する区域と同じグレードであること。
    ・屋外用の着衣はグレードB及びCの区域に通じる更衣室には持込禁止となっていること。
    ・手洗設備は、更衣への汚染を最小限とする手順であること。
    （注：原文は"41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas."とあるので、「更衣からの」ではなく、「更衣への」との意味になります。 ）    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1 建物 3.31」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造建物　51」「人員　41、44」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・容易にアクセスできること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・更衣の段階ごとに物理的に区分すること。
    ・更衣室はエアーロックであること。
    ・フィルタを通した給気で置換されること。
    ・入室と退出で別の更衣室が使用されることが望ましい場合がある。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    ・十分な広さがあること。
    ・更衣室を出る前に更衣を確認できる鏡が設置してあること。
    ・清浄度のグレード区分が１つ異なる毎に更衣室を設けること。
    ・更衣室の最終段階は非作業時の状態でこれから入室する区域と同じグレードであること。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、21CFR　Part　211、Guidance for Industry　Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年）には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）「5.3.3.2 着衣室」に、着衣室は２つ以上の区域の間に位置するスペースとして機能する、清掃性の良い表面とすること、との記載があります。
    「6.6　更衣」に製品、作業者または環境を保護するために着衣が必要な場合があるとして、通勤着からプラント制服、塵埃に対する使い捨て着衣、危険物および毒性物質に対応する着衣と脱衣の分離、との記載があります。また着衣区域の代表的な構成要素として、鏡、着衣手順を示した表示、作業着の保管場所、使用済み作業着入れ、ステップオーバーベンチとの記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年）「2.2　規制上の理念」に、製品保護に適切な内容の更衣のための施設を備えること、とあります。
    「5.2.1ｃＧＭＰリスク」に、更衣室の配置は、ｃＧＭＰエリアと非ｃＧＭＰエリアの間、およびリスクの異なるｃＧＭＰエリア間で、アクセス管理および必要な分離を可能にする、とあります。
    「5.4.6　更衣」に、プロセス作業のリスクにより更衣レベルが異なること及び閉鎖系または準閉鎖系の作業では更衣レベルが下げられる、とあります。また更衣エリアに一般的に設置が必要なものについて記載されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）「4.3.4　物/人の動線」に、人動線については、管理された更衣区域を経由しない、作業者の清浄区域への（非緊急時の）出入りを禁止する、とあります。更衣室の設計は、エアロック、ステップオーバー区画ベンチを備えた履き替え区域、更衣区域、時間遅延その他警報、およびドアインターロックを設ける、とあります。
    「4.4.1　施設内区域」に、LABSを含むオープンプロセス無菌操作区域への更衣室には、清浄衣の化学汚染あるいは微生物汚染を防止するために、可能な限り入室/退室の経路を分離して設けること、とあります。更衣区域の基準と仕上げは、それが開放される最も高い清浄度の製造区域に適合させるとの記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）「6.3.1　単位操作」に、更衣に対する考え方として、クラシファイド・エリアにアクセスする前に、従業員の適切な更衣が求められる。とあります。
    「6.4.2　更衣と原料資材動線」に、更衣動線は、従業員の時間的な隔離による双方向動線、あるいは空間的に隔離を行い一方向動線とすることも可能、とあります。更衣専用室の設置を選択する場合、従業員数と原材料の受け渡しのパターンへの対応ができなければならない、とあります。
    「13.5　更衣施設/設備」に、更衣システムの図示があり、交叉汚染の潜在的な機会を減少させるためには、一方向での更衣システムが望ましいとの記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    004：トイレ(手洗設備含む)
    国 日本 日本 日本 日本 米国 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CFR Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 GMP 厚生労働省医薬局長通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 21CFR Part 211 原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7） EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products:main principles Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 986 に格納されています。    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2015年 2011年 2012年 2012年 --- 2001年 2013年 2009年 2014年 2011年
    記載内容 （一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第六条
    三
    手洗設備、便所及び更衣を行う場所を有すること。    		 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    1)　清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    1)　清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。    		 別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート1
    建物
    3.31. 更衣設備、ならびに手洗い及びトイレ設備は容易にアクセスでき、使用者数に対し適切な数があること。トイレは、製造又は保管区域と直接に通じていてはならない。    		 別紙(3)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    51. 通常、手の洗浄設備は更衣室の初めの段階のみに限定しなければならない。

    人員
    41. 作業衣の交換及び手洗いは、更衣からの汚染を最小限にする、或いは、清浄区域への汚染物の持ち込みを最小限にする為に作成した手順書に従い、実施しなければならない。    		 Sec. 211.52 Washing and toilet facilities.
    Adequate washing facilities shall be provided, including hot and cold water, soap or detergent, air driers or single-service towels, and clean toilet facilities easily accesible to working areas.     		4.構造及び設備
    4.1 設計及び建設
    4.15適切で清潔な手洗い設備及びトイレット設備を従業員に用意すること。これらの手洗い設備には、必要な場合には、水又は温水を備えること。また、石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルを備えること。手洗い設備及びトイレット設備は作業区域から分離し、かつ、容易に利用できるように配置すること。必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Ancillary Areas
    3.31 Facilities for changing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not directly communicate with production or storage areas.    		 Annex 1　
    Premises
    51. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.

    Personnel
    41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas.    		 12.Premises
    Ancillary areas
    12.12 Facilities for changing and storing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users.
    Toilets should not communicate directly with production or storage areas.    		 11 Premises
    11.7
    In general hand-washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.
    概　要 対象医薬品：全般

    手洗設備、トイレについて、必要とされていますが、具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の構造の要件があります。
    ・トイレは、清浄区域と明確に区分すること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の構造の要件があります。
    ・トイレは、清浄区域と明確に区分すること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・トイレ、手洗設備は、容易にアクセスできること。
    ・適切な数があること。
    ・製造又は保管区域と直接に通じていないこと。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の構造の要件があります。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    ・手洗設備は、更衣への汚染を最小限とする手順であること。
    （注：原文は"41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas."とあるので、「更衣からの」ではなく、「更衣への」との意味になります。 ）    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    　手洗設備は、
    ・温水と水があること
    ・石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルの設備があること。
    　トイレは、
    ・清潔なトイレが作業区域から容易に利用できること。    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    　手洗設備として、必要な場合は
    ・水または温水があること
    ・石鹸または洗剤、エアドライヤーまたは使い捨てタオルの設備があること。
    ・手洗設備及びトイレは作業区域から分離し、かつ、容易に利用できること。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1 建物 3.31」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造建物　51」「人員　41」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の配置要件があります。
    ・トイレ、手洗設備は、容易にアクセスできる。
    ・適切な数があること。
    ・トイレは製造または保管区域と直接に通じていないこと。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、Guidance for Industry　Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年）には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）「6.6　更衣」に、トイレにアクセスする必要があるときには、従業員の動きに対応する手順も必要、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume　2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年）「2.2　規制上の理念」に、製品保護に適切なトイレを備えること、とあります。「5.3.4　人員支援スペース」に、トイレなどの人員のためのスペースは製造エリアからは分離され、製品が存在しないレベル1エリアである、とあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities, Second Edition(2011年）「4.4.1　施設内区域」に、作業者のシャワーとトイレは、清浄度区分されたクリーンルーム区域に近接して設置してはならないとの記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）「6.5　作業の支援」に、トイレは一般に製造エリア外に設置されること、清浄度区分された環境にはトイレを設定してはならない、とあります。またトイレやシャワーは、バイオバーデンの主要発生源であるため分離して配置すること、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    005：休憩室
    国 日本 日本 日本 日本 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products:main principles Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 986 に格納されています。
    発行年 2015年 2011年 2012年 2012年 2013年 2014年
    記載内容 （一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第六条
    四
    製造作業を行う場所（以下「作業所」という。）は、次に定めるところに適合するものであること。

    常時居住する場所及び不潔な場所から明確に区別されていること。    		 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    1)　清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。    		 5. 構造設備
    5.1 構造設備の設計上の要点
    1)　清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。    		 別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート1
    建物
    3.30. 休憩室は他の区域と分離されていなければならない。    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Ancillary Areas
    3.30 Rest and refreshment rooms should be separate from other areas.    		 12.Premises
    Ancillary areas

    12.11 Rest and refreshment rooms should be separate from manufacturing and control areas.
    概　要 対象医薬品：全般

    「休憩室」と明記されていませんが、以下の配置要件があります。
    ・常時居住する場所は、製造作業を行う場所と明確に区別されていること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    「休憩室」と明記されていませんが、以下の配置要件があります。
    ・飲食等を行う場所は、清浄区域と明確に区分されていること。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    「休憩室」と明記されていませんが、以下の配置要件があります。
    ・飲食等を行う場所は、清浄区域と明確に区分されていること。    		 対象医薬品：全般

    以下の配置要件があります。
    ・他の区域と分離されていること。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1 建物 3.30と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の配置要件があります。
    ・製造、管理の区域と分離されていること。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、21CFR　Part　211、Guidance for Industry　Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年）、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年））には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）「6.6 更衣」に、休憩室にアクセスする必要があるときには、従業員の動きに対応する手順も必要、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年）「2.2　規制上の理念」に、製品保護に適切な休憩のための施設を備えること、とあります。「5.3.4　人員支援スペース」に、休憩室などの人員のためのスペースは、製造エリアからは分離され、製品が存在しないエリアにあること、とあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    006：扉構造
    国 日本 日本 日本 日本 日本 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2015年 2011年 2012年 2012年 2015年 2009年 2012年 2011年 2011年
    記載内容 （一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第六条
    5 原薬に係る製品の作業所のうち、最終の精製以後の製造工程において、最終の精製を経た中間製品を容器へ充填及び閉塞するまでの作業を行う作業室及び原薬に係る製品以外の製品の作業所のうち、原料の秤量作業、製品の調製作業、充填作業又は閉塞作業を行う作業室は、次に定めるところに適合するものであること。
    イ 屋外に直接面する出入口（非常口を除く。）がないこと。ただし、屋外からの汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有している場合においては、この限りでない。    		 （放射性医薬品区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第九条
    三 次に定めるところに適合する貯蔵設備を有すること。
    ニ 扉、蓋等外部に通ずる部分に、鍵その他閉鎖のための設備又は器具を有すること。    		 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    7)　粒子あるいは微生物がたまったり気流を妨げたりする可能性のある凹凸構造、窓、扉周り等の横桟の設置は可能な限り避けること。やむを得ない場合は容易に清掃できる構造とすること。特に無菌操作区域にはスライディングドアは好ましくない。    		 5 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    7） 粒子あるいは微生物がたまったり気流を妨げたりする可能性のある凹凸構造、窓、扉周り等の横桟の設置は、可能な限り避けること。やむを得ず設置する場合は、容易に清掃できる構造とすること。    		 別紙(２) PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    47. 塵の蓄積を防止し、洗浄し易くする為、清掃できない凹みを無くさなければならない。又、また庇、棚、戸棚、設備は最小限としなければならない。ドアは、そのような洗浄できない凹みを避けるデザインにしなければならない。この理由から、引き戸を設置することは好ましくない。    		 別紙(３) PIC/S GMPガイドライン アネックス２
    パートA. 一般的ガイダンス
    作業原則
    50. 製造エリアへの物質及び原料の搬入に関する管理戦略は、汚染のリスクを最小にするためのQRMの原則を踏まえること。無菌工程に関しては、清浄／封じ込めエリアに搬入する熱に安定な物質及び原料は、両端に扉が付いたオートクレーブ又は乾熱滅菌機を通して熱処理をすることが望ましい。熱に不安定な物質及び原料は、その場で有効な表面消毒が可能なインターロックドア付きのエアロックを通して搬入すること。適切な表面消毒の措置が取られている エアロックを通し、清浄区域への搬入の段階の数に応じた適切な数の多重包装がされている場合は物質及び原料の滅菌を他の場所で行うことは認められる。    		 Annex 1
    MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS
    Premises
    47. To reduce accumulation of dust and to facilitate cleaning there should be no uncleanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, cupboards and equipment. Doors should be designed to avoid those uncleanable recesses; sliding doors may be undesirable for this reason.    		 Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal
    Products for Human Use
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Operating principles
    50. A control strategy for the entry of articles and materials into production areas should be based on QRM principles. For aseptic processes, heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should preferably do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air lock with interlocked doors where they are subject to effective surface sanitisation procedures. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are multiple wrappings, as appropriate to the number of stages of entry to the clean area, and enter through an airlock with the appropriate surface sanitisation precautions.    		 4. Protection
    4.5 Cross-contamination
    4.5.9 Ceilings and walls, close fitting doors and sealed light fittings should be in place, to limit ingress or egress of air.

    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)
    4.7.12 Doors should open to the high pressure side, so that room pressure assists in holding the door closed and in addition be provided with selfclosers. Should the doors open to the low pressure side, the door closer springs should be sufficient to hold the door closed and prevent the pressure differential from pushing the door open. There should be a method to indicate if both doors to airlocks are open at the same time, or alternatively these should be interlocked. The determination of which doors should be interlocked should be the subject of a risk assessment study.    		 11 Premises
    11.3 To reduce the accumulation of dust and to facilitate cleaning, there should be no uncleanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, cupboards and equipment. Doors should be carefully designed to avoid uncleanable recesses; sliding doors may be undesirable for this reason. Swing doors should open to the high-pressure side and be provided with self-closers. Exceptions are permitted based on egress and site environmental, health and safety containment requirements.
    概　要 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    屋外に直接面する出入口がないこと。
    （ただし非常口については適用外）    		 対象医薬品：放射性医薬品

    以下の要件があります。
    扉等外部に通ずる部分には、鍵その他の閉鎖のための設備又は器具が設けられていること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。
    ・特に無菌操作区域には引き戸は好ましくない。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。この点から引き戸は好ましくない。    		 対象医薬品：生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    以下の作業時の要件があります。
    無菌工程における製造エリアへの物質及び原料の搬入において必用なエアロックの扉は、その場で有効な表面消毒が可能なこと、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S GMPガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造 建物 47」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    「PIC/S GMPガイドライン アネックス2 パートA. 一般的ガイダンス 作業原則 50」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    保護について以下の要件があります。
    ・空気の流出入を抑えるために密閉できる扉の設置が必要、とあります。
    ・扉は高圧側へ開くようにしておくことで、扉を閉める方向に圧力が働く上、自動的に扉が閉まる。
    ・扉を低圧側に開く場合には、扉を閉めた状態を保って圧力差で押されて開いてしまうのを防ぐために、適切なドアクローザーのスプリングが必用である。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。この点から引き戸は好ましくない。
    ・開き扉は、室圧の高い方に開くこととし、ドアクローザー付とすること。
    ・避難用及び封じ込め要求がある場合の扉は例外とする。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・21CFR　Part　211、Guidance for Industry　Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年）、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年））には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年）「5.5.1 清掃性」に清掃について、また「5.5.4 建築的細部造作」の「表5.1・資材と内装仕上げ材の選択に関するガイダンス」に扉のガラス材料について記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）「4.5 表面仕上げと建築材料」、「4.5.1 建築の詳細」に扉の金物の清掃性および手を触れないで開閉ができる仕組みについて、また扉の開き方向における緊急時の避難についての消防規制との関係、扉のインタロックにおける火災時の対応について記載されています。同じく「表 4.1：建物の材料／仕上げに関する指針」に、ISPE 環境グレードとドアの金物類について指針が記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    007：エアロックとインターロック機能（１／２）
    国 日本 日本 日本 日本 米国 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical
    products: main principles

    *WHO Technical Report Series, 986に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2012年 2015年 2004年 2009年 2012年 2009年 2014年
    記載内容載内容
    		 6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    25) エアロック扉には同時に開かないような装置（機械式、電気式のほか目視又は音を利用した方法等）を備えること。

    7. 無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持することが望ましい。当該エアロックの設計は、6.1 26)更衣室に準じる。 その他の支援区域内においても空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、適切な差圧を設けること。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    23) 直接支援区域と直接支援区域に隣接するその他の区域の清浄度が異なる場合は、エアロックにより分離すること。同じ清浄度の場合は、それぞれの区域での作業内容による影響を勘案しエアロックを設けること。直接支援区域と直接支援区域に隣接する部屋との間において、滅菌済み資材の受渡しを行う場合は、パスルームやパスボックスを設けること。滅菌済み資材や滅菌が困難な資材（測定機器類等を含む）の受渡しで外装の除染が必要な場合においては、パスルームやパスボックス内で除染作業等も行えるよう考慮すること。

    24) エアロック扉には、同時に開かないような装置（機械式、電気式等）のほか目視又は音を利用した方法等を備えること。

    25) 更衣室は、エアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。着衣を行う部屋の微粒子清浄度は、その着衣により作業する部屋の微粒子清浄度（非作業時の）と同じとすることが望ましい。更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。パスボックス内の清浄度は、使用目的に応じて決めること。    		 別紙(２) PIC/S GMPガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    全般事項
    1. 無菌製品の製造は清浄区域で行わなければならない、その区域に人ないし設備及び原材料を入れるにはエアロックを通じて行わなければならない。清浄区域は適切な清浄度に保持し、適切な効率のフィルターを通した空気を供給しなければならない。

    建物
    52. エアーロックのドアは両側同時に開いてはならない。同時に1つ以上のドアの開放を防止するためにインターロッキングシステム或いは視覚的、及び/又は聴覚的同時開放警報システムを設置すること。    		 別紙(９) PIC/S GMPガイドライン アネックス10
    定量噴霧式吸入剤の製造
    建物及び設備
    3. 製品又は洗浄済みの構成部品が曝される区域にはろ過された空気を供給し、その区域は、少なくともグレードD環境の要求を満たし、エアロックを介して入室しなければならない。    		 別紙(３) PIC/S GMPガイドライン アネックス2
    パートA. 一般的ガイダンス
    作業原則
    50．製造エリアへの物質及び原料の搬入に関する管理戦略は、汚染のリスクを最小にするためのQRMの原則を踏まえること。無菌工程に関しては、清浄／封じ込めエリアに搬入する熱に安定な物質及び原料は、両端に扉が付いたオートクレーブ又は乾熱滅菌機を通して熱処理をすることが望ましい。熱に不安定な物質及び原料は、その場で有効な表面消毒が可能なインターロックドア付きのエアロックを通して搬入すること。適切な表面消毒の措置が取られている エアロックを通し、清浄区域への搬入の段階の数に応じた適切な数の多重包装がされている場合は物質及び原料の滅菌を他の場所で行うことは認められる。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    Use of a double-door or integrated sterilizer helps ensure direct product flow, often from a lower to a higher classified area. Airlocks and interlocking doors will facilitate better control of air balance throughout the aseptic processing facility.

    GLOSSARY
    Air lock - A small room with interlocked doors, constructed to maintain air pressure control between adjoining rooms (generally with different air cleanliness standards). The intent of an aseptic processing airlock is to preclude ingress of particulate matter and microorganism contamination from a lesser controlled area.    		 Annex 1
    MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS
    GENERAL
    1. The manufacture of sterile products should be carried out in clean areas entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas should be maintained to an appropriate cleanliness standard and supplied with air which has passed through filters of an appropriate efficiency.

    Premises
    52. Both airlock doors should not be opened simultaneously. An interlocking system or a visual and/or audible warning system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time.    		 Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Operating principles
    50. A control strategy for the entry of articles and materials into production areas should be based on QRM principles. For aseptic processes, heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should preferably do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air lock with interlocked doors where they are subject to effective surface sanitisation procedures. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are multiple wrappings, as appropriate to the number of stages of entry to the clean area, and enter through an airlock with the appropriate surface sanitisation precautions.    		 Annex 10
    MANUFACTURE OF PRESSURISED METERED DOSE
    AEROSOL PREPARATIONS FOR INHALATION
    PREMISES AND EQUIPMENT
    3. Where products or clean components are exposed, the area should be fed with filtered air, should comply with the requirements of at least a Grade D environment and should be entered through airlocks.    		 Glossary
    airlock
    airlock. An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered.
    An airlock is designed for use either by people or for goods and/or equipment.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・エアロック扉には同時に開かないような装置を備えること。

    以下の作業所の要件があります。
    ・エアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。
    ・扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持すること。
    ・適切な差圧を設けること。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・直接支援区域と直接支援区域に隣接するその他の区域の清浄度が異なる場合は、エアロックにより分離すること。
    ・同じ清浄度の場合は、それぞれの区域での作業内容による影響を勘案しエアロックを設けること。
    ・エアロック扉には、同時に開かないような装置（機械式、電気式等）のほか目視又は音を利用した方法等を備えること。
    ・更衣室は、エアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の全般事項の要件があります。
    ・無菌製品の製造は清浄区域で行わなければならない、その区域に人ないし設備及び原材料を入れるにはエアロックを通じて行わなければならない。

    以下の建物の要件があります。
    ・エアロックの扉は両側同時に開いてはならない。
    ・インターロッキングシステムを設置する、或いは同時開放時に視覚的・聴覚的な警報を発報するシステムを設置すること。    		 対象医薬品：定量噴霧式吸入剤

    以下の建物及び設備の要件があります。
    ・製品又は洗浄済みの構成部品が暴露される区域にはろ過された空気を供給し、その区域は、少なくともグレードのD環境の要求を満たし、エアロックを介して入室しなければならない。

    　グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。    		 対象医薬品：生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    以下の作業時の要件があります。
    無菌工程における製造エリアへの物質及び原料の搬入において、熱に不安定な物質及び原料は、その場で有効な表面消毒が可能なインターロックドア付きのエアロックを通して搬入すること、とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・エアロック及びインターロック扉（2重扉で片方が開いている間は、もう一方の扉はロックされるタイプ）は無菌操作法による製造施設での空調バランス制御を容易にします。

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロックは一般的に隣り合った異なる清浄度設定の室間に設けます。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造 全般事項1」「建物52」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 パートA. 一般的ガイダンス 作業原則 50」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：定量噴霧式吸入剤

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス10 定量噴霧式吸入剤の製造 建物及び設備 3」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロック：清浄度規定が異なるなどの2室以上の部屋の間に設けられ、2枚以上の扉により閉じることができる空間。入室動作時にこれらの部屋間の気流を制御することを目的とする。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2014年）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年）には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年）「5.4.7 工アロック」に、エアロックの機能について記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）「4.4 部屋の機能 4.4.1 施設内区域」に室内区域の構成要素としてのエアロックについて記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    007：エアロックとインターロック機能（２／２）
    国 --- --- ---
    発行機関 WHO WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 Annex 3
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products
    containing hazardous substances

    *WHO Technical Report Series, 957に格納されています。    		 Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    *WHO Technical Report Series, 961に格納されています。    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series, 961に格納されています。
    発行年 2010年 2011年 2011年
    記載内容載内容
    		 3. Glossary
    airlock
    An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered.
    An airlock is designed for and used by either people or goods (this can be a personnel airlock (PAL) or a material airlock (MAL)).    		 8. Facility layout
    8.2 The link between the interior and exterior of the premises should be through airlocks (PAL and/or MAL), changing rooms, pass boxes, passthrough hatches, decontamination devices, etc. These entry and exit doors for materials and personnel should have an interlock mechanism or other appropriate system to prevent the opening of more than one door at a time.

    9. Air-handling systems
    9.3 Facilities and premises dealing with hazardous substances should　have the following basic air-handling characteristics:
    ・ Airlocks, pass-through hatches, etc., should have supply and extract air to provide the necessary air pressure cascade and containment. The final, or containment perimeter, airlock or pass-through hatch bordering on an external or non-GMP area should be at a positive pressure relative to the environment, to prevent the ingress of contaminants to the facility.

    12. Personnel decontamination systems
    12.2 An air shower comprises an airlock where high velocity air is supplied through air nozzles (e.g. from the sides of the airlock) in order to dislodge dust particles. Air extraction grilles (e.g. at low level) should draw the air away and return it to the filtration system. Some air showers may also incorporate a vertical unidirectional airflow section at the exit end, to flush contaminants away.    		 1. Introduction
    HVAC system design influences architectural layouts with regard to items such as airlock positions, doorways and lobbies.
    The architectural components have an effect on room pressure differential cascades and cross-contamination control.
    The prevention of contamination and cross-contamination is an essential design consideration of the HVAC system.
    In view of these critical aspects, the design of the HVAC system should be considered at the concept design stage of a pharmaceutical manufacturing plant.

    3. Glossary
    airlock
    An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered. An airlock is designed for and used by either people or goods (PAL, personnel airlock; MAL, material airlock).    		 4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow) Note: The pressure differential concept may normally be used in zones where little or no dust is being generated. It may be used alone or in combination with other containment control techniques and concepts, such as a double door airlock.

    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.

    4.7.11 Airlocks with different pressure cascade regimes include the cascade airlock, sink airlock and bubble airlock (Figures 19-21):
    ・cascade airlock: higher pressure on one side of the airlock and lower pressure on the other;
    ・sink airlock: lower pressure inside the airlock and higher pressure on both outer sides;
    4.7.12 Doors should open to the high pressure side, so that room pressure assists in holding the door closed and in addition be provided with selfclosers. Should the doors open to the low pressure side, the door closer springs should be sufficient to hold the door closed and prevent the pressure differential from pushing the door open. There should be a method to indicate if both doors to airlocks are open at the same time, or alternatively these should be interlocked. The determination of which doors should be interlocked should be the subject of a risk assessment study.

    Figure 19　Example of cascade airlock
    (In most cases the internal pressure of the airlock is not critical. The pressure differential between the two outer sides is the important criteria.)
    Figure 20　Example of sink airlock
    Figure 21　Example of bubble airlock
    ・bubble airlock: higher pressure inside the airlock and lower pressure on both outer sides.    		 4.9 Temperature and relative humidity
    4.9.4 Cubicles, or suites, in which products requiring low relative humidity are processed, should have well-sealed walls and ceilings and should also be separated from adjacent areas with higher relative humidity by means of suitable airlocks.

    9. Premises 9.1 As the efficient operation of the air-handling system and cleanliness levels attained are reliant on the correct building layout and building finishes, the following items should be considered:

    ・adequate airlocks, such as personnel airlocks (PAL) and/or material airlocks (MAL), change rooms and passages should be provided to protect passage between different cleanliness conditions . These should have supply and extract air systems as appropriate; ・areas such as airlocks, change rooms and passages, should be designed so that the required pressure cascades can be achieved;    		 1. General considerations
    1.1 The production of sterile preparations should be carried out in clean areas, entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas should be maintained to an appropriate standard of cleanliness and supplied with air that has passed through filters of the required efficiency.

    11. Premises
    11.7 Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.
    The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand-washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.
    There should not be a change of more than one grade between airlocks or passages and changing rooms, i.e. a Grade D passage can lead to a Grade C airlock, which leads to a Grade B changing room, which leads to a Grade B clean room. Changing rooms should be of a sufficient size to allow for ease of changing. Changing rooms should be equipped with mirrors so that personnel can confirm the correct fit of garments before leaving the changing room.

    11.8 Airlock doors should not be opened simultaneously. An interlocking system and a visual and / or audible warning system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time.
    概　要 対象医薬品：非無菌医薬品

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロック：清浄度規定が異なるなどの2室以上の部屋の間に設けられ、2枚以上の扉により閉じることができる空間。入室動作時にこれらの部屋間の気流を制御することを目的とする。人用エアロック（PAL））、物用エアロック（MAL）がある。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の施設レイアウトの要件があります。
    ・施設の内部と外部の接続にはエアロック、更衣室、パスボックス、パススルーハッチ、除染機器等を通さなければならない。
    ・原料及び作業員が出入りする扉はインターロック機能もしくは他の一度に1ヶ所以上が開かないようにする適切なシステムを持たなければならない。

    ハザード物質を扱う場合、以下の空調設備の要件があります。
    ・エアロック、パススルーハッチ等は給気と排気を行い必要な室間差圧カスケードを作り封じ込めしなければならない。
    ・最終の境界あるいは封じ込めの境界において、外部あるいは非GMPエリアに面するエアロックまたはパススルーハッチは周囲より陽圧にすることで施設への汚染物質の浸入を防ぐこと。

    作業員の徐塵について以下の要件があります。
    ・エアシャワーは塵埃粒子を除去するためにノズルから高速の気流を（側面等から）吹き付ける機能を持つエアロックである。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロック：清浄度規定が異なるなどの2室以上の部屋の間に設けられ、2枚以上の扉により閉じることができる空間。入室動作時にこれらの部屋間の気流を制御することを目的とする。人用エアロック（PAL））、物用エアロック（MAL）がある。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    保護について以下の記述があります。
    ・保護のための室間差圧技術は、二重扉のエアロックと組み合わせて用いることがある、とされています。
    ・エアロックは、室間差圧カスケードシステムの設定と維持、交叉汚染を防止する為に重要な要素となることがあります。
    ・エアロックの差圧カスケードの設定として3種類が図（fig.19, 20, 21）とあわせて挙げられています。

    fig.19　カスケード方式エアロック：高い室圧の室ともう一方の低い室圧の室に挟まれるエアロック
    fig.20 シンクエアロック方式エアロック：エアロック室内の室圧が外側の両室の室圧より低い
    fig.21　バブル方式エアロック：エアロック室内の室圧が外側の両室の室圧より高い
    　 ・エアロックが同時に両方共開いてしまった場合の方法を示すか、インターロック等の代案を示す必要がある。
    ・どちら側の扉にインターロックを設けるかをリスクアセスメントの検討対象とする必要がある。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    （左欄の続き）
    ・低い相対湿度を必要とする製品を扱う空間は、シールされた壁・天井に囲まれているとともに、より高い相対湿度である周囲環境との間にエアロックを設ける必要がある。

    以下の要件があります。
    空調システムの効率的な運転を行い清浄度レベルを達成させるためには、適切なレイアウトと建物の仕上げによることを考慮することとともに
    ・異なる清浄度間の入退出を可能とするために人用エアロックや物用エアロック、更衣室や通路などを設けるべきである。これらの構造には給気と排気システムが適切に設置されていなければならない。
    ・エアロック、更衣室や通路などは、要求された室間差圧カスケードが達成できるように設計されるべきである。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・無菌製剤の製造は、清浄エリアで行われなければならない。作業員及び/あるいは装置と原料はエアロックを介して清浄エリアにアクセスすること。
    ・更衣室はエアロックとして設計されていなければならない。　保護衣への菌及び塵による汚染防止のため更衣の段階ごとに物理的に区分しなければならない。
    ・エアロックもしくは通路において、着替えは1グレード以上行わないこと。
    　グレードD通路においてグレードCエアロックまでとする。
    ・エアロック扉は同時に開けてはならない。
    ・インターロックシステムと目視と（あるいは）音による警告システムは2枚以上の扉を同時に開かないように運用しなければならない。

    　グレードの表記は、GMP構造設備要求比較　空気調和設備　003：クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    備　考 （１／２）を参照
    008：壁、床及び天井（1/2）
    国 日本 日本 日本 日本 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER
    分　類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 Guidance
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice
    発行年 2011年 2012年 2012年 2013年 2004年
    記載内容載内容
    		 6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    16) 壁,床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。     		5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    14) 壁，床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。    		 別紙(1) PIC/S GMPガイドライン パート1
    第3章　建物及び設備
    製造区域
    3.9. 出発原料及び一次包装材料、中間製品又はバルク製品が環境に暴露される場合は、建物内部の表面（壁・床及び天井）は平滑で、ひび割れ及び開放接合部がなく、また微粒子物質を脱落させず、また容易かつ効果的な清掃、及び必要な場合は消毒が行えるものでなければならない。    		 別紙(2) PIC/S GMPガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    48. 天井の欠陥（ひび、隙間等）は上部からの汚染防止のため封止しなければならない。    		 別紙(5) PIC/S GMPガイドライン アネックス6
    医療用ガスの製造
    建物と設備
    建物
    8. 建物は、混同のリスクを避けるため、製造、試験、貯蔵工程を行なうのに充分なスペースを備えていること。建物は下記のように定めること。
    b) それぞれの製造工程の段階のシリンダー／移動型極低温容器は識別、隔離を明確にする。（例えば「検査待ち」、「充てん待ち」、「判定待ち」、「検査済み」、「不合格」、「出荷待ち」） これらの様々なレベルの隔離を達成するために用いられる方法は、全体の作業の性質、範囲、複雑さによって決まる。床面への表示、間仕切り、仕切り、標識、ラベル、他の適切な方法が用いられる。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: (i) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable; (ii) Temperature and humidity controls; (iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar; (iv) A system for monitoring environmental conditions; (v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions; (vi) A system for maintaining any equipment used to control the aseptic conditions.”


    E. Design
    Cleanrooms are normally designed as functional units with specific purposes. The materials of construction of cleanrooms ensure ease of cleaning and sanitizing. Examples of adequate design features include seamless and rounded floor to wall junctions as well as readily accessible corners. Floors, walls, and ceilings should be constructed of smooth, hard surfaces that can be easily cleaned. Ceilings and associated HEPA filter banks should be designed to protect sterile materials from contamination. Cleanrooms also should not contain unnecessary equipment, fixtures, or materials.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・壁、床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。とあります。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・壁、床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・出発原料及び一次包装材料、中間製品又はバルク製品が環境に暴露される場合は、建物内部の表面（壁・床及び天井）は平滑で、隙間がなく、また微粒子物質を脱落させず、また容易かつ効果的な清掃、及び必要な場合は消毒が行えるものでなければならない。とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・天井の欠陥は上部からの汚染防止のため封止しなければならない。とあります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・それぞれの製造工程の段階のシリンダー／移動型極低温容器は識別、隔離を明確にする。
    ・床面への表示、間仕切り、仕切り、標識、ラベル、他の適切な方法が用いられる。
    とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・「21 CFR211.42　(c)(10) (i)」 では、床、壁の表面は簡単に清掃可能であること。とあります。
    ・床、壁と天井は、容易に清掃できること。滑らかで固い表面から造られなければなりません。とあります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（2014年改正）、21CFR　Part　211、原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7、2001年）には該当する記載はありません。


    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）4. 構造物およびレイアウト4.5　表面仕上げと建築材料に、建物の材料／仕上げに関する指針の記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）5．建築　5.3機能的区域に建築材料指針の記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）


    ★PIC/S GMP 2016年12月22日にPart Ⅰの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    008：壁、床及び天井（2/2）
    国 米国 欧州 欧州 欧州 --- --- ---
    発行機関 CDER EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO WHO WHO
    分　類 Guidance GMP GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical
    products: main principles1

    1 The current document is a revision of WHO Good manufacturing practices for pharmaceutical products:
    main principles, previously published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2011, Annex 3.    		 Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing
    practices for heating, ventilation and airconditioning
    systems for non-sterile pharmaceutical
    dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2004年 2014年 2009年 2010年 2014年 2011年 2011年
    記載内容載内容
    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: (i) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable; (ii) Temperature and humidity controls; (iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar; (iv) A system for monitoring environmental conditions; (v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions; (vi) A system for maintaining any equipment used to control the aseptic conditions.”

    E. Design
    Cleanrooms are normally designed as functional units with specific purposes. The materials of construction of cleanrooms ensure ease of cleaning and sanitizing. Examples of adequate design features include seamless and rounded floor to wall junctions as well as readily accessible corners. Floors, walls, and ceilings should be constructed of smooth, hard surfaces that can be easily cleaned. Ceilings and associated HEPA filter banks should be designed to protect sterile materials from contamination. Cleanrooms also should not contain unnecessary equipment, fixtures, or materials.    		 Guideline Part 1
    PRINCIPLE
    3.9 Where starting and primary packaging materials, intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth, free from cracks and open joints, and should not shed particulate matter and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection.    		 Annex 1　
    MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS PREMISES
    48. False ceilings should be sealed to prevent contamination from the space abovethem.    		 Annex 6
    MANUFACTURE OF MEDICINAL GASES
    PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    8. Premises should provide sufficient space for manufacturing, testing and storage operations to avoid the risk of mix-up. Premises should be designated to provide:
    b) clear identification and segregation of cylinders/mobile cryogenic vessels at various stages of processing (e.g. “waiting checking”, "awaiting filling", "quarantine", "certified", “rejected “,“prepared deliveries”).
    The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.    		 Production areas
    12.27 Where starting and primary packaging materials and intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth and free from cracks and open joints, should not shed particulate matter, and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection.    		 4. Protection
    4.5 Cross-contamination
    4.5.9 Ceilings and walls, close fi tting doors and sealed light fittings should be in place, to limit ingress or egress of air.

    4.9 Temperature and relative humidity
    4.9.4 Cubicles, or suites, in which products requiring low relative humidity are processed, should have well-sealed walls and ceilings and should also be separated from adjacent areas with higher relative humidity by means of suitable airlocks.    		 11. Premises
    11.4 False ceilings should be sealed to prevent contamination from the void space above them.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・「21 CFR211.42　(c)(10) (i)」 では、床、壁の表面は簡単に清掃可能であること。とあります。
    ・床、壁と天井は、容易に清掃できること。滑らかで固い表面から造られなければなりません。とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート１」「第３章　建物及び設備」「製造区域　3.9. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の全般事項の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造」「建築　48.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６　医療用ガスの製造」「建物と設備」「建物　8.　b）」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート１」「第３章　建物及び設備」「製造区域　3.9. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・空気の流出入を抑えるために密閉できる扉の設置が必要、とあります。
    ・低い相対湿度を必要とする製品を扱う空間は、シールされた壁・天井に囲まれているとともに、より高い相対湿度である周囲環境との間にエアロックを設ける必要がある。とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造」「建物　48. 」と同じ内容となります。
    備　考 (1/2）を参照
    009：交叉汚染に対する建築関連要件（1/5）
    国 日本 日本 日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分　類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課長    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて
    （薬食監麻発0830第1号　平成25年8月30日）    		 ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について
    発行年 2011年 2012年 2014年 2013年 2012年
    記載内容
    		 6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    28）更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室を設けることが望ましい。     		5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    13） 生理活性の高い物質や病原性物質、高毒性物質、放射性物質等を取り扱う場合には、交叉汚染等のリスクに応じた適切な構造設備を考慮すること。

    27） 更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度内でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合には、リスクに応じて個別の更衣室を設けること。    		 第一章　総則
    （構造設備）
    第九条 　製品の製造所の構造設備は、次に定めるところに適合するものでなければならない。 五 　飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等を製造する場合においては、当該製品等の関連する作業室を専用とし、かつ、空気処理システムを別系統にしていること。    		 別紙１
    第３章 医薬品・医薬部外品ＧＭＰ省令
    第３ 逐条解説
    ９．第９条（構造設備）関係（第５号の規定を除き、第３２条において準用する場合を含む。）
    （３） 第３号の「作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に応じ、じんあい又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有していること」とは、原薬に係る製品以外の製品の製造においては次のことをいうものであること。
    イ． 飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、製品の調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の職員の通路とならないように造られていること。ただし、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものの作業室であって、飛散し得る又は交叉汚染し得る状態にあるものの作業室と分離され、かつ、空気処理システムが別系統となっている場合においては、この限りでない。




    （４）第３号の「作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に応じ、じんあい又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有していること」とは、原薬に係る製品の製造においては最終の精製以後の製造工程の作業所に適用されることを原則とするものであり、次のことをいうものであること。
    イ．最終の精製以後の製品等の秤量作業を行う作業室、粉末等の固体であってじんあいの発生する調製作業を行う作業室又は粉末等の固体であってじんあいの発生する充てん作業及び閉そく作業を行う作業室には、必要に応じてじんあい除去装置を備えるとともに、それぞれ専用の作業室とすること。ただし、同種製品の製造作業の場合においては、秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業が区分された場所において行われるときは、当該各作業が同一作業室において行われても差し支えない。

    ウ．イ．でいう各作業室において異種製品の製造作業を同時に行う場合には、相互に他の製品を汚染し合わないための設備を有すること。




    （７） 第４号の「ただし、当該作業室の職員以外の者による製品のおそれがない場合においては、この限りでない。」とは、原薬の製造にあっては、最終の精製以後の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室の職員以外の者に適用されるものであって、下記の場合を除き、製造されている製品が構造設備等の有する機能によって汚染されるおそれがない場合に限るものであること。
    イ． 飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること。ただし、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものの作業室であって、飛散し得る又は交叉汚染し得る状態にあるものの作業室と分離され、かつ、空気処理システムが別系統となっている場合には、この限りでない。    		 別紙（１）　PIC/S　GMP ガイドライン　パート１
    第３章　建物及び設備
    原則
    建物及び装置は、実施される作業にふさわしいように配置、設計、建造、供用され、保守管理されなければならない。それらの配置及び設計は、過誤のリスクを最小にするように意図され、交叉汚染、塵埃又は汚れの蓄積及び、一般的に、製品品質へのいかなる悪影響も回避するための有効な洗浄と保守管理を可能とすることを意図しなければならない。

    製造区域
    3.6. 交叉汚染による重篤な医学的危害のリスクを最小限にするため、高感作性の原料（例えばペニシリン類）又は生物学的製剤（例えば生存している微生物由来のもの）のような特殊な医薬品の製造には、専用でまた自己封じ込め式の設備が使用できなければならない。ある種の抗生剤、ある種のホルモン、ある種の細胞毒性物質、ある種の高活性薬物及び非医薬品のような製品の製造は同一の施設で実施してはならない。例外として、特別な予防策が講じられ、また必要なバリデーションが行われている場合には、これらの製品についての同一施設におけるキャンペーン生産（期間を分けた品目ごとの集中生産）は許される。殺虫剤及び除草剤のような工業毒物の製造は医薬品の製造に使用する建物では許されない。



    3.8. 作業場所及び工程内保管場所は、異なる医薬品或いはそれらの成分の混同を最小化し、交叉汚染を回避し、又製造工程又は品質管理の実施漏れ、あるいは誤った適用のリスクを最小限にするよう、装置及び原材料を整然と、論理的に配置しなければならない。

    3.14.　塵埃が発生する場合（例えば、サンプリング、秤量、混合及び加工処理の作業中、乾燥製品の包装時）には、交叉汚染を回避し清掃を行いやすいように特別な予防措置が取られること。

    3.15.　医薬品の包装のための建物は混同又は交叉汚染を回避できるように設計及び配置しなければならない。

    保管区域
    3.22. 通常、出発原料用の分離されたサンプリング区域がなければならない。サンプリングが保管区域で行われる場合は、汚染又は交叉汚染を防止するような方法で実施しなければならない。

    品質管理区域
    3.27. 管理試験室は、そこで行われる作業に適するよう設計されていること。混同及び交叉汚染を避けるための十分なスペースが与えられていること。サンプル及び記録のための適切で相応の保管スペースがなくてはならない。
    第５章　製造
    包装作業
    5.44.　包装作業に対するプログラムを設定する場合は、交叉汚染、混同又は置き換わりのリスクを最小とするための特別の注意が払われること。物理的な隔離がない限り、異なる製品を近接して包装しないこと。
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・更衣室について交叉汚染のリスクに応じて追加の更衣室を設けること、とあります。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・交叉汚染等のリスクに応じた適切な構造設備を考慮すること
    ・更衣室について交叉汚染のリスクに応じて追加の更衣室を設けること    		 対象医薬品：一般医薬品

    以下の要件があります。
    ・作業室を専用とし、空気処理システムを別系統とするとあります。    		 対象医薬品：原薬に係る製品以外

    以下の要件があります。
    ・秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること、とあります。    		 対象医薬品：原薬に係る製品

    以下の要件があります。
    ・最終の精製以後の製造工程の作業所において、異種製品の製造作業を同時に行う場合には、相互に他の製品を汚染し合わないための設備を有すること、とあります。    		 対象医薬品：原薬に係る製品

    以下の要件があります。
    ・最終の精製以後の製造工程の作業所において交叉汚染のリスクがある場合について、秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・建物及び装置は、交叉汚染等製品品質へのいかなる悪影響も回避するための有効な洗浄と保守管理を可能とすること
    ・高感作性の原料又は生物学的製剤のような特殊な医薬品の製造には、専用でまた自己封じ込め式の設備が使用できなければならない    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・作業場所及び工程内保管場所は、装置及び原材料を整然と論理的に配置しなければならない
    ・塵埃が発生する場合には、交叉汚染を回避し清掃を行いやすいように特別な予防措置が取られること ・包装のための建物は交叉汚染を回避できるように設計及び配置しなければならない
    ・サンプリングが保管区域で行われる場合は、交叉汚染を防止するような方法で実施しなければならない
    ・管理試験室は、交叉汚染を避けるための十分なスペースが与えられていること    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・包装作業ににおいては交叉汚染のリスクを最小とするため、物理的な隔離がない限り、異なる製品を近接して包装しないこと、とあります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、21CFR　Part　211、米国 CDER Guidance（2004年） Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practiceには該当する記載はありません。


    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）4.構造物およびレイアウト4.1.3 　同時生産に、交叉汚染に関する記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください） ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）13．スケールアップ設備とパイロットプラント　13.5.1 機器のレイアウトに交叉汚染に関する記載があります。14．マルチパーパス設備　14.4　GMPリスクアセスメントに交叉汚染の問題に関する記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）


    ★PIC/S GMP 2016年12月22日にPartⅠの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    009：交叉汚染に対する建築関連要件（2/5）
    国 日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル    		 「PIC/S のGMP ガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方についての一部改正について
    発行年 2015年 2012年 2013年 2013年 2013年 2014年
    記載内容
    		 別紙(３)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    適用範囲
    ・ある場合は、生物医薬品の出発原料に他の法令が適用される。
    (c) 遺伝的に修飾された生物の製造と管理は地域と国の要求事項を遵守すること。遺伝的に修飾された微生物を取り扱う2施設においては適切な封じ込めを確立し維持すること。交叉汚染を防止する方法を含めた適切なバイオセーフティーレベルを確立し維持するため国の法律に従って助言を得ること。GMP要求事項と不一致がないこと。

    注2　EEAにおいてはこれは遺伝的に修飾された微生物の封じ込め使用に係るEU指令1998/81/ECである。    		 原則
    ・高度の一貫性が見込める化学的・物理的技術によって製造される従来の医薬品とは異なり、生物学的医薬品用原薬及び医薬品（製剤）の製造には細胞培養又は生きている組織からの抽出といった生物学的な加工処理及び原料が関与する。このような生物学的加工処理には固有の変動性があり、副生成物の範囲及び性質も変化する。そのため、この種の物質には特に品質リスクマネジメント（QRM）の原則が重要であり、変動を最小限にし、汚染や交叉汚染の機会を減らすため、この原則をすべての段階の製造での工程管理戦略を立てる際に活用すること。

    ・製品に関わる規格（例えば、局方の項目、製造販売承認（MA）、治験承認（CTA：治験承認）中の）は、原薬や原料に規定されたバイオバーデンレベル或いは無菌となっていなくてはならないか否か、又はどの段階までにそうでなくてはならないかを決定する。滅菌（例えばろ過で）することができない生物学的原料の場合、操作は汚染物質の導入を最小限にするために無菌的に行わなければならない。適切な環境管理やモニタリングの適用、そして可能であれば、クローズトシステムを伴う定置での洗浄及び滅菌システムは、偶発的な汚染及び交叉汚染のリスクを有意に減少させることができる。    		 パートA.　一般的ガイダンス
    職員
    4.交叉汚染の機会を最小限にすることが求められる場合、全ての従業員（QC、メンテナンス及び清掃スタッフ含む）の移動に関わる制限は、QRMの原則に基づいて管理されなければならない。一般に、１日の作業の間、生菌、遺伝子組み換え微生物、毒素又は動物への曝露があるエリアから、他の製品、不活化された製品又は異なる微生物を取り扱うエリアに移動しないこと。そのような移動が避けられない場合、QRMの原則に基づく汚染防止対策がとられねばならない。    		 建物及び設備
    8．(関係する製品の種類に応じて）以下の対策と手段あるいは同等のものが、QRMの原則を用いた交叉汚染防止のための有効な管理戦略の一部である場合、複数の製品の製造施設での製造は認められる。 (c) 非関連エリア又は装置からの生きている微生物及び芽胞（該当する場合）の侵入を防止すること。他の製品の連続製造前の微生物及び芽胞を除去するための管理対策は、HVACシステムも考慮に入れること。微生物及び芽胞の除去のための洗浄及び除染についてバリデートすること。

    (d) 製造に使用される菌に特異的な環境モニタリングを、製造中及び洗浄と除染終了後に隣接エリアで行うこと。 生菌及び／又は芽胞形成菌を取り扱うエリアにおいて、ある種のモニタリング設備（例えば、浮遊微粒子モニター）を使用することにより発生するリスクに注意が払われなければならない。

    (e) 製品、設備、付属機器（例えば、キャリブレーションとバリデーションのための）及び廃棄物は、他のエリア、他の製品及び異なった製造段階の製品（例えば、不活化されていない製品による不活化又は無毒化された製品への汚染の防止）の汚染を防ぐ方法によってのみ、当該エリア内で動かされ、又は当該エリアから移動させられる。
    17. 交叉汚染のリスクを最小とするために排水を効果的に中和し、除染できるよう排水システムを設計すること。廃棄物のバイオハザードに関連するリスクに応じて、外部環境の汚染を最小とするため、各地域の規制の要求に従うこと。

    シードロット及びセルバンクシステム
    43．汚染リスク又は変性リスクが最小限に抑えられるようにシードロット及びセルバンクを保存（例えば液体窒素の気相中に密封した容器に保存）し使用すること。同一エリア又は容器中に異なるシード及び／又は細胞を保存する場合は、異種混同を防止し、これらのものが感染性であることを考慮した上で交叉汚染を防止するための管理手段を講じること。

    作業原則
    54. 製品の遠心分離や混合では、エアロゾルが発生するおそれがあるため、交叉汚染を最小限とするための封じ込めが必要である。    		 別紙(４)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３
    放射性医薬品の製造
    建物及び設備
    全般事項
    17. 従業員、原材料、放射性核種などからの交叉汚染を予防する対策を立て、実施しなければならない。必要な場合には常に、閉鎖系装置又は封じ込め装置を用いなければならない。開放系装置を使用する場合、又は装置が開放されている場合は、汚染のおそれを最小限にするための予防措置を講じなければならない。リスク評価を行い、提案された環境清浄度レベルが、生産されている製品形態に適していることを実証しなければならない。

    製造
    34. 同じ作業区域（ホットセル、LAFユニットなど）での異なる放射性製品を同時に製造することは、交叉汚染や混同のリスクを最小限にするため避けなければならない。     		別紙(５)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６
    医療用ガスの製造
    一般に医療用ガスの製造は閉鎖系の設備で行なわれる。従って、製品の環境からの汚染は極めて少ない。しかし、特に、容器の再利用によって、汚染（或いは他のガスとの交叉汚染）のリスクが生じる可能性がある。

    設備
    11. 設備は、確実に適正なガスが適正な容器に充てんされるように設計すること。通常、異なる種類のガスを移送するパイプライン間で交叉接続がないこと。交叉接続が必要な場合（例えば、混合物の充てん設備）、適格性評価により異なる種類のガスの交叉汚染のリスクがないことを保証すること。さらに、マニホールドは特定の接続を装備すること。これらの接続は、国際規格或いは国内規格に従うべきであろう。同一の充てん所での、別規格の接続の使用は、何らかの状況で特定の充てん接続システムに側管を通すために必要とするアダプターの使用と同様に、注意深く管理すること。    		 別紙(６)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス７
    植物性医薬品の製造
    建物
    保管区域
    1. 植物薬は区分けされた場所に保管すること。保管区域は昆虫、或いはその他の動物、特に齧歯動物の侵入を防ぐことができるように設備を備えること。粗原料とともに運ばれるいかなる動物及び微生物の蔓延防止、発酵やカビの増殖及び交叉汚染を防止する効果的な措置を講じること。受入れた植物薬の隔離保管のため、及び合格した植物薬のために区分された場所を使用すること。

    製造区域
    5. 植物薬及び植物薬調製品の検体採取、秤量、混合及び加工作業を行う際に、粉塵が生じる場合は、例えば集塵装置や専用施設を使用するなど、容易に清掃ができ、交叉汚染が防止できるような具体的な対策を講じること。    		 別紙(１２)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１３
    治験薬の製造
    建物及び設備
    5. 毒性、効力（効能）、感作性は治験薬では完全に解明されておらず、そのため交叉汚染の全リスクを最小化することの必要性が強く求められる。設備や構造の設計、検査や試験方法及び洗浄後における許容限界についてはこれらリスクの特性を反映すること。キャンペーン製造については適切な考慮をすること。洗浄溶剤の選択に際しては治験薬の溶解性を考慮すること。    		 別紙(１３)　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１４
    ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造
    5. 構造設備
    5.3　血漿由来医薬品の製造中に、適切なウイルス不活性化及び除去を用い、処理製品と未処理製品による交叉汚染を防止する手段を講じること。専用のかつ別個の施設及び装置をウイルス不活性化処理の前後の製造工程で使用すること。
    概　要 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・「交叉汚染を防止する方法を含めた適切なバイオセーフティーレベルを確立し維持するため国の法律に従って助言を得ること、とあります。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・生物学的加工処理に特異的な変動を最小限にし、交叉汚染の機会を減らすため、品質リスクマネジメント（QRM）の原則が重要である

    ・操作は汚染物質の導入を最小限にするために無菌的に行う上で、適切な環境管理やモニタリングの適用、クローズトシステムを伴う定置での洗浄及び滅菌システムは、偶発的な交叉汚染のリスクを有意に減少させることができる    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の全般事項の要件があります。
    ・従業員の移動に関わる制限はとして、生菌、遺伝子組み換え微生物、毒素又は動物への曝露があるエリアから、他の製品、不活化された製品又は異なる微生物を取り扱うエリアに移動しないこと、それができない場合はQRMの原則に基づく汚染防止対策がとられねばならない、とあります。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    QRMの原則を用いた交叉汚染防止のための管理戦略として以下が挙げられています。
    ・非関連エリア又は装置からの生きている微生物及び芽胞（該当する場合）の侵入を防止すること
    ・製造に使用される菌に特異的な環境モニタリングを、製造中及び洗浄と除染終了後に隣接エリアで行うこと
    ・製品、設備、付属機器及び廃棄物の移動には、他のエリア、他の製品及び異なった製造段階の製品の汚染を防ぐ方法が必要    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・交叉汚染のリスクを最小とするために排水を効果的に中和し、除染できるよう排水システムを設計すること
    ・シードロット及びセルバンクシステムにおいて同一エリア又は容器中に異なるシード及び／又は細胞を保存する場合は、異種混同を防止し、これらのものが感染性であることを考慮した上で交叉汚染を防止するための管理手段を講じること
    ・作業原則として製品の遠心分離や混合では、エアロゾルが発生するおそれがあるため、交叉汚染を最小限とするための封じ込めが必要    		 対象医薬品：放射性医薬品の製造

    以下の要件があります。
    ・従業員、原材料、放射性核種などからの交叉汚染を予防するリスク評価を含む対策を立て、実施しなければならない
    ・同じ作業区域（ホットセル、LAFユニットなど）での異なる放射性製品を同時に製造することは避けなければならない    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・医療用ガスの製造においては一般に閉鎖系の設備で行なわれるが、容器の再利用によって、汚染（或いは他のガスとの交叉汚染）のリスクを検討すること
    ・容器に充てんされる際、異なる種類のガスを移送するパイプライン間で交叉接続がないこと
    ・同交叉接続が必要な場合、適格性評価により異なる種類のガスの交叉汚染のリスクがないことを保証すること    		 対象医薬品：植物性医薬品

    以下の要件があります。
    ・保管区域においては粗原料とともに運ばれるいかなる動物及び微生物の蔓延防止、発酵やカビの増殖及び交叉汚染を防止する効果的な措置を講じること
    ・製造区域として検体採取、秤量、混合及び加工作業を行う際に粉塵が生じる場合は、容易に清掃ができ、交叉汚染が防止できるような具体的な対策を講じること    		 対象医薬品：治験薬

    以下の要件があります。
    ・交叉汚染の全リスクを最小化することの必要性が強く求められるため、設備や構造の設計、検査や試験方法及び洗浄後における許容限界についてはこれらリスクの特性を反映すること
    ・キャンペーン製造については適切な考慮をすること    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    以下の要件があります。
    ・適切なウイルス不活性化及び除去を用い、処理製品と未処理製品による交叉汚染を防止する手段を講じること
    ・専用の、かつ別個の施設及び装置をウイルス不活性化処理の前後の製造工程で使用すること
    備　考 (1/5）を参照
    009：交叉汚染に対する建築関連要件（3/5）
    国 日本 米国 欧州
    発行機関 厚生労働省 FDA EUROPEAN COMMISSION
    分　類 厚生労働省医薬局長 Code of Federal Regulations GMP
    法規類
    タイトル    		 原薬ＧＭＰのガイドラインについて TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
    DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
    SUBCHAPTER F--BIOLOGICS
    PART 600 BIOLOGICAL PRODUCTS: GENERAL9    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2001年 2016年 2014年
    記載内容
    		 4 構造及び設備
    4.4 封じ込め
    4.42 ある専用区域から別の専用区域へ移動する従業員、原材料等による交叉汚染を防止するため、適切な対策を確立し、実施すること。

    5. 工程装置
    5.2 装置の保守及び清掃
    5.24 専用ではない装置については、交叉汚染を防止するため、異なる原薬等の製造の間に清掃すること。

    7 原材料等の管理
    7.2 受入及び区分保管
    7.22 バルクが専用ではないタンクにより輸送される場合、タンクからの交叉汚染が発生しないことを保証すること。
    その保証の手段としては、次の方法があり得る。
    -洗浄済証明書
    -微量不純物の試験
    -供給業者の査察

    7.4 保管
    7.40 原材料等は、分解、汚染及び交叉汚染を防止するよう、取り扱い、保管すること。    		 16 受託製造業者（試験機関を含む）
    16.10 全ての受託製造業者(試験機関を含む)は本ガイドラインで規定したＧＭＰに従うこと。交叉汚染の防止及びトレーサビリティの維持に特別の考慮を払うこと。

    17 代理店、仲介業者、貿易業者、流通業者、再包装業者及び再表示業者
    17.4 原薬・中間体の再包装、再表示及び保管
    17.41 再包装は、汚染及び交叉汚染を避けるために、適切な環境条件下で実施すること。

    18 細胞培養・発酵により生産する原薬のガイドライン
    18.3 細胞培養・発酵
    18.38 共用装置(多品種製造)では、交叉汚染のリスクを最小限にするために、製品の一連の期間製造（キャンペーン製造）の間に、適切に、清掃後の追加試験が要求されることがある。    		 Subpart B--Establishment Standards
    Sec. 600.11 Physical establishment, equipment, animals, and care.
    (4) Live vaccine processing. Live vaccine processing must be performed under appropriate controls to prevent cross contamination of other products and other manufacturing areas within the building. Appropriate controls must include, at a minimum:

    (i)(A) Using a dedicated manufacturing area that is either in a separate building, in a separate wing of a building, or in quarters at the blind end of a corridor and includes adequate space and equipment for all processing steps up to, but not including, filling into final containers; and

    (B) Not conducting test procedures that potentially involve the presence of microorganisms other than the vaccine strains or the use of tissue culture cell lines other than primary cultures in space used for processing live vaccine;


    or (ii) If manufacturing is conducted in a multiproduct manufacturing building or area, using procedural controls, and where necessary, process containment. Process containment is deemed to be necessary unless procedural controls are sufficient to prevent cross contamination of other products and other manufacturing areas within the building. Process containment is a system designed to mechanically isolate equipment or an area that involves manufacturing using live vaccine organisms. All product, equipment, and personnel movement between distinct live vaccine processing areas and between live vaccine processing areas and other manufacturing areas, up to, but not including, filling in final containers, must be conducted under conditions that will prevent cross contamination of other products and manufacturing areas within the building, including the introduction of live vaccine organisms into other areas. In addition, written procedures and effective processes must be in place to adequately remove or decontaminate live vaccine organisms from the manufacturing area and equipment for subsequent manufacture of other products. Written procedures must be in place for verification that processes to remove or decontaminate live vaccine organisms have been followed.


    (5) Equipment and supplies--contamination. Equipment and supplies used in work on or otherwise exposed to any pathogenic or potentially pathogenic agent shall be kept separated from equipment and supplies used in the manufacture of products to the extent necessary to prevent cross-contamination.    		 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PRINCIPLE
    Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products.     		Production Area
    3.6 Cross-contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities. The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products.

    3.8 The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimise the risk of confusion between different medicinal products or their components, to avoid cross-contamination and to minimise the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps.

    3.14 In cases where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, packaging of dry products), specific provisions should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning.

    3.15 Premises for the packaging of medicinal products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix-ups or cross-contamination.    		 Storage Areas
    3.22 There should normally be a separate sampling area for starting materials. If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross-contamination.

    Quality Control Areas
    3.27 Control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples and records.    		 Chapter 5: Production
    Packaging operations
    5.49 When setting up a programme for the packaging operations, particular attention should be given to minimising the risk of cross-contamination, mix-ups or substitutions.Different products should not be packaged in close proximity unless there is physical segregation.
    概　要 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・ある専用区域から別の専用区域へ移動する従業員、原材料等については、交叉汚染を防止するための適切な対策が必要とあります
    ・工程装置が専用でない場合、交叉汚染を防止するため、異なる原薬等の製造の間に清掃すること
    ・原材料の受入及び区分保管において、バルクが専用ではないタンクにより輸送される場合、タンクからの交叉汚染が発生しないことを保証すること
    ・原材料の保管における交叉汚染を防止すること    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・受託製造業者(試験機関を含む)は交叉汚染の防止に特別の考慮を払うこと
    ・代理店、仲介業者、貿易業者、流通業者、再包装業者及び再表示業者において原薬・中間体の再包装は、交叉汚染を避けるために、適切な環境条件下で実施すること
    ・細胞培養・発酵により生産する原薬における共用装置(多品種製造)では、交叉汚染のリスクを最小限にするために、製品の一連の期間製造間に、適切に、清掃後の追加試験が要求されることがある    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・生ワクチンのプロセスについて、まず （i)建築レイアウト上の要件に加えてワクチン株以外の微生物の使用を行わないこと
    （続き）

    あるいは
    (ii)複数製品の生産に対応する建物やエリアの場合は交叉汚染防止手順の管理が十分でない限りプロセスの封じ込めが必要、とあります。
    （続き）

    ・汚染の可能性のある装置や資材は、交叉汚染を防ぐために生産に用いる装置や資材から隔離しなければならない、とあります。    		 対象医薬品：一般医薬品

    以下の全般事項の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」
    「第３章　建物及び設備」「原則」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：一般医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」
    「第３章　建物及び設備」「製造区域　3.6、3.8、3.14.、3.15.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：一般医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」
    「第３章　建物及び設備」「保管区域　3.22.」および「品質管理区域　3.27.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：一般医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」
    「第５章　製造」「包装作業　5.44.」と同じ内容となります。
    備　考 (1/5）を参照
    009：交叉汚染に対する建築関連要件（4/5）
    国 欧州 欧州 欧州 欧州 欧州 欧州
    発行機関 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION
    分　類 GMP GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2013年 2009年 2010年 2009年 2010年 2011年
    記載内容
    		 Annex 2
    Principle
    Unlike conventional medicinal products, which are manufactured using chemical and physical techniques capable of a high degree of consistency, the manufacture of biological active substances and medicinal products involves biological processes and materials, such as cultivation of cells or extraction from living organisms. These biological processes may display inherent variability, so that the range and nature of by-products may be variable. As a result, quality risk management (QRM) principles are particularly important for this class of materials and should be used to develop the control strategy across all stages of manufacture so as to minimise variability and to reduce the opportunity for contamination and cross-contamination.

    For biological materials that cannot be sterilized (e.g. by filtration), processing must be conducted aseptically to minimise the introduction of contaminants. Where they exist, CHMP guidance documents should be consulted on the validation of specific manufacturing methods, e.g. virus removal or inactivation. The application of appropriate environmental controls and monitoring and, wherever feasible, in-situ cleaning and sterilization systems together with the use of closed systems can significantly reduce the risk of accidental contamination and cross-contamination.
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Personnel
    4. Where required to minimise the opportunity for cross-contamination, restrictions on the movement of all personnel (including quality control (QC), maintenance and cleaning staff) should be controlled on the basis of QRM principles. In general, personnel should not pass from areas where exposure to live micro-organisms, genetically modified organisms, toxins or animals to areas where other products, inactivated products or different organisms are handled. If such passage is unavoidable, the contamination control measures should be based on QRM principles.

    Premises and Equipment
    8. Manufacture in a multi-product facility may be acceptable where the following, or equivalent (as appropriate to the product types involved) considerations and measures are part of an effective control strategy to prevent cross-contamination:
    (c) Live organisms and spores are prevented from entering non-related areas or equipment by addressing all potential routes of cross-contamination and utilizing single use components and engineering measures such as closed systems.

    17. Drainage systems must be designed so that effluents can be effectively neutralised or decontaminated to minimise the risk of cross-contamination. Local regulation must be complied with to minimise the risk of contamination of the external environment according to the risk associated with the biohazardous nature of waste materials.

    Seed lot and cell bank system
    43. Seed lots and cell banks should be stored and used in such a way as to minimize the risks of contamination, (e.g. stored in the vapour phase of liquid nitrogen in sealed containers) or alteration. Control measures for the storage of different seeds and/or cells in the same area or equipment should prevent mix-up and take account the infectious nature of the materials to prevent cross contamination.

    Operating principles
    54. Centrifugation and blending of products can lead to aerosol formation and containment of such activities to minimise cross-contamination is necessary.

    Starting and raw materials
    36. For human tissues and cells used as starting materials for biological medicinal products:
    (d) Tissue and cells are released by the RP in the tissue establishment before shipment to the medicinal product manufacturer, after which normal medicinal product starting material controls apply. The test results of all tissues / cells supplied by the tissue establishment should be available to the manufacturer of the medicinal product. Such information must be used to make appropriate material segregation and storage decisions. In cases where manufacturing must be initiated prior to receiving test results from the tissue establishment, tissue and cells may be shipped to the medicinal product manufacturer provided controls are in place to prevent cross-contamination with tissue and cells that have been released by the RP in the tissue establishment.    		 Annex 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    PREMISES AND EQUIPMENT General
    17. Measures should be established and implemented to prevent crosscontamination from personnel, materials, radionuclides etc. Closed or contained equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used, or equipment is opened, precautions should be taken to minimize the risk of contamination. The risk assessment should demonstrate that the environmental cleanliness level proposed is suitable for the type of product being manufactured.

    PRODUCTION
    34. Production of different radioactive products in the same working area (i.e. hotcell, LAF unit), at the same time should be avoided in order to minimise the risk of cross-contamination or mix-up.    		 Annex 6
    Manufacture of Medicinal Gases
    PRINCIPLE
    Manufacture of Medicinal Gases
    Manufacture of medicinal gases is generally carried out in closed equipment. Consequently, environmental contamination of the product is minimal. However, risks of contamination (or cross contamination with other gases) may arise, in particular because of the reuse of containers.

    Equipment
    11. Equipment should be designed to ensure the correct gas is filled into the correct container.
    There should normally be no cross connections between pipelines carrying different gases. If cross connections are needed (e.g. filling equipment of mixtures), qualification should ensure that there is no risk of cross contamination between the different gases.    		 Annex 7
    Manufacture of Herbal Medicinal Products
    Premises & Equipment
    Storage areas
    1. Herbal substances should be stored in separate areas. The storage area should be equipped　in such a way as to give protection against the entry of insects or other animals, especially rodents. Effective measures should be taken to prevent the spread of any such animals and micro-organisms brought in with the herbal substance, to prevent fermentation or mould growth and to prevent cross-contamination. Different enclosed areas shouldbe used to quarantine incoming herbal substances and for the approved herbal substances.

    Production area
    5. Specific provisions should be made during sampling, weighing, mixing and processing operations of herbal substances and herbal preparations whenever dust is generated, to facilitate cleaning and to avoid cross-contamination, as for example, dust extraction, dedicated premises, etc.    		 Annex 13
    Investigational Medicinal Products
    PREMISES AND EQUIPMENT
    5. The toxicity, potency and sensitising potential may not be fully understood for investigational medicinal products and this reinforces the need to minimise all risks of cross-contamination. The design of equipment and premises, inspection / test methods and acceptance limits to be used after cleaning should reflect the nature of these risks. Consideration should be given to campaign working where appropriate. Account should be taken of the solubility of the product in decisions about the choice of cleaning solvent.    		 Annex 14
    Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma
    5. Premises and Equipment
    5.3 In the production of plasma-derived medicinal products, appropriate viral inactivation or removal procedures are used and steps should be taken to prevent cross contamination of treated with untreated products. Dedicated and distinct premises and equipment should be used for manufacturing steps after viral inactivation treatment.
    概　要 対象医薬品：生物学的原薬および製剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン」では下段について該当部分が２文に分割される構成になっておりやや形式が異なりますが内容としては「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２　生物学的製剤の製造」「原則」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：生物学的原薬および製剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２　生物学的製剤の製造」「パートA.　一般的ガイダンス」　「職員　4.　」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：生物学的原薬および製剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２　生物学的製剤の製造」「パートA.　一般的ガイダンス」「建物及び設備　8.、17.　」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：生物学的原薬および製剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２　生物学的製剤の製造」「パートA.　一般的ガイダンス」　　「シードロット及びセルバンクシステム 43.」および「作業原則 54.」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：生物学的原薬および製剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２　生物学的製剤の製造」「パートA.　一般的ガイダンス」　「出発物質　36.(d)」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：放射線医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３　放射線医薬品の製造」「建物及び設備　全般事項　17.」、「製造　34.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６　医療用ガスの製造」「原則」のうち、「医療用ガスの製造」及び「設備 11. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：植物性医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス７　植物性薬品の製造」「建物　保管区域　1.」および「製造区域　4.」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：治験薬

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１３　治験薬の製造」「建物及び設備　5. 」と同じ内容になります。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１４　ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造」「5. 構造設備　5.3 」と同じ内容になります。
    備　考 (1/5）を参照
    009：交叉汚染に対する建築関連要件（5/5）
    国 --- ---
    発行機関 WHO WHO
    分　類 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles1

    1 The current document is a revision of WHO Good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles, previously published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2011, Annex 3.    		 Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2014年 2011年
    記載内容
    		 12. Premises
    Storage areas
    12.3 Where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, or packaging of powder), measures should be　taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning.

    12.22 There should normally be a separate sampling area for starting materials. (If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross-contamination.)

    12.31 Premises for the packaging of pharmaceutical products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix ups, contamination　or cross-contamination.
    13. Equipment
    13.1 Equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. The layout and design of equipment must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and, in general, any adverse effect on the quality of products.

    13.12 Non-dedicated equipment should be cleaned according to validated cleaning procedures between being used for production of different pharmaceutical products to prevent cross-contamination.

    16. Good practices in production
    Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production
    16.12 Cross-contamination should be avoided by taking appropriate technical or organizational measures, for example:
    (c) providing appropriately designed airlocks, pressure differentials, and air supply and extraction systems;
    (g) using a “closed system” in production;    		 4. Protection
    4.5 Cross-contamination
    4.5.4 Containment can normally be achieved by application of the displacement concept (low pressure differential, high airflow), or the pressure differential concept (high pressure differential, low airflow), or the physical barrier concept.

    4.5.8 Building structure should be given special attention to accommodate the pressure cascade design.

    4.5.9 Ceilings and walls, close fitting doors and sealed light fittings should be in place, to limit ingress or egress of air.

    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow) 4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.
    概　要 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    和訳は「PIC/S　GMP ガイドライン　パート１」の該当記載部を参照しました。 ・保管区域において塵埃が発生する場合には、交叉汚染を回避し清掃を行いやすいように適切な措置が取られること
    ・サンプリングが保管区域で行われる場合は、交叉汚染を防止するような方法で実施しなければならない
    ・包装のための建物は交叉汚染を回避できるように設計及び配置しなければならない    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・建物及び装置は、交叉汚染等製品品質へのいかなる悪影響も回避するための有効な洗浄と保守管理を可能とすること
    ・非専用の装置を用いる場合、異なる製品を製造する前には適切な清掃をおこなうこと
    ・必要に応じエアロックの設置や差圧、給排気システム及び閉鎖系生産システムの採用により交叉汚染を防止すること    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    交叉汚染を防止する手段として以下の記載があります。
    ・封じ込めは、置換・差圧・物理的な隔離、という考えにより達成される
    ・建物は段階的な差圧をとることを前提とした構造であること
    ・空気の漏れや流入を防止するための天井、壁、気密扉、気密型照明器具が設置されること
    ・エアロックが設置される場合、段階的な差圧を維持するだけでなく、交叉汚染を抑制する上でも重要な役割を果たす
    備　考 (1/5）を参照
    全般
    001：校正の要件（1/4）
    国 日本 日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分　類 省令 施行通知 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル    		 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方についての一部改正について
    発行年 2014年 2013年 2011年 （続き） 2017年
    記載内容 第二章　医薬品製造業者等の製造所における製造管理及び品質管理
    第一節　通則
    （製造管理）
    第十条　製造業者等は、製造部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製造管理に係る業務を適切に行わせなければならない。
    八　構造設備を定期的に点検整備するとともに、その記録を作成し、これを保管すること。また、計器の校正を適切に行うとともに、その記録を作成し、これを保管すること。    		 第３章 医薬品・医薬部外品ＧＭＰ省令
    第３ 逐条解説
    ８．第８条（手順書等）関係（第３２条において準用する場合を含む。）
    （７）第２項の「製品等の保管、製造工程の管理その他必要な事項」とは、次の事項のうち該当するものであること。
    イ．構造設備の点検整備及び計器の校正に関する事項    		 第３章 医薬品・医薬部外品ＧＭＰ省令
    第４ バリデーション基準
    ２．バリデーション基準
    （イ）設備据付時適格性評価（ＩＱ）
    設備、システム又は装置が、承認を受けた設計及び製造業者の要求と整合することを確認し、文書化することをいう。校正された計測器を使用すること。

    （ウ）運転時適格性評価（ＯＱ）
    設備、システム又は装置が、予期した運転範囲で意図したように作動することを確認し、文書化することをいう。校正された計測器を使用すること。

    （エ）性能適格性評価（ＰＱ）
    設備、システム又は装置が、承認された製造方法及び規格に基づき、効果的かつ再現性のある形で機能することを確認し、文書化することをいう。校正された計測器を使用すること。    		 ３．品質システム
    ３．１ 品質システム一般要求事項
    3） 文書管理
    無菌医薬品の無菌性を保証するため、及び本指針各項記載内容に関連する文書として、初期・定期・変更時のバリデーションに関する文書、標準操作手順書（SOP）、清浄度区分図、原材料・職員・中間製品・製品の動線図、機器レイアウト図、各種指図書、記録書、逸脱管理、変更管理及び規格外調査管理、校正記録、環境モニタリング記録、ログブック、コンピューターシステムデータ（電子媒体による記録など）などの文書を作成し、運用と保管をすること。

    １３． 滅菌工程
    １３．２．４ 日常管理
    2) 定期検査、維持管理、校正、装置のテスト項目等を、その具体的な手順及び頻度とともに文書化すること。    		 ３．品質システム
    ３．１ 品質システム一般要求事項
    15） 校正
    品質試験に用いる分析機器や製造工程での測定機器、検査機や計測制御デバイスなどは、周期や精度を定めた校正プログラムを構築し、実施すること。

    １１． 環境モニタリング
    １１．１ 一般要求事項
    7) モニタリングの方法： 試料採取方法及び検出方法
    製造区域毎のモニタリングポイントは、作業室の大きさ、作業内容、材料や製品の工程フローなどを考慮して、適切な分布と採取箇所数を定めること。及び、製品汚染評価に重要と考えられるポイントは適宜追加すること。
    ①浮遊微粒子の測定装置及び浮遊微生物の採取装置はバリデートされた校正済装置を使用すること。微粒子のサンプリング量は１ｍ3当たりに換算できる量とすること。     		１２． 製造設備及びユーティリティの適格性評価
    １２．３ 校正
    1) 無菌製品に係る製品の無菌性を保証するために重要な制御、測定及びモニタリングに係る各製造設備及びユーティリティの校正のため、責任の割当てその他必要な事項について計画書及び手順書を作成し、これらの文書に従って校正を行うこと。
    2) 製造設備及びユーティリティの校正に当たっては、トレーサブル性を確保できる認証された標準器が存在する場合においては、それを用いて実施すること。
    3) 上記の校正に係る記録は保管すること。
    4) 重要な製造設備及びユーティリティについては、校正に係る現状を認識し、実証することができるようにしておくこと。
    5) 校正基準に適合しない計器は使用しないこと。
    6) 無菌製品に係る製品の無菌性を保証するために重要な計器が承認された校正の標準値から逸脱した場合においては、これらの逸脱が、前回の校正以降において当該計器を用いて制御、測定又はモニタリングを行った環境下において製造した無菌製品に係る製品の無菌性に影響を及ぼしたか否かを判定するために、調査及び評価を行うこと。     		１３． 滅菌工程
    １３．２ 高圧蒸気滅菌
    １３．２．２ 滅菌装置
    1) 製造者名、型式、寸法、構造、材質、機能、能力等、滅菌装置の主な仕様が文書化されていること。また、通常運転方法のほか、初期設定の方法、異常時の対処方法、分解及び再組立の方法、校正を含む維持管理の方法等が記載された取扱説明書があること。

    １３．２．３ 滅菌バリデーション
    10) 温度分布の測定に、装置に装備されている以外の温度計を用いる場合は、試験の前後で校正を行うこと。    		 １４． 無菌製造設備の定置清浄化（CIP）
    １４．４ 日常管理
    CIP工程毎にそのデータについて記録を作成の上保管し、定期的に照査すること。CIP実施記録その他の記録には、少なくとも以下の事項を記載すること。
    9） 洗浄終点を検出する計器、量、圧力等CIPパラメータを示す計器の校正の有効性

    １５． 無菌製造設備の定置蒸気滅菌（SIP）
    １５．３ 日常管理
    5) 温度計等の重要な計器は適切な間隔で校正すること。
    １８． 凍結乾燥工程
    １８．４ 日常管理と維持管理事項
    4) 監視及び制御を実施する温度制御器、真空計等の重要計器は定期的に校正し、記録を作成の上保管すること。校正頻度は、前回の結果において頻度変更の必要性が示されない限り、約6カ月毎とすることが望ましい。

    5) 真空計は微小圧力を測定する高精度の計器であり、トレーサブル性が確保された方法で現場校正を行うことは現状では困難である。専門の校正機関に依頼し、工場外で校正を実施してもよい。     		A6.4 外観検査
    A6.4.1 一般要件
    ６） 自動検査機による検査においては，例えば次のような条件を定める
    ①検査機の機種，検査速度，単位検査対象当たりの所要時間
    ②開始，終了時，その他定期的な標準品サンプル等による検査機の検査能力の確認方法
    ③校正    		 別紙（１）　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３章 建物及び設備
    設備
    3.41. 測定、秤量、記録及び管理の設備は、適切な方法によって規定された間隔で校正し、チェックすること。斯かる試験の適切な記録書を保存すること。

    第４章　文書化
    文書の作成と管理
    4.18 工程指図書は下記を含むこと。
    b) 重要な装置の準備の作業方法、或いは作業方法の参照先（例えば、清掃、組立て、校正、滅菌）。

    4.29 必要な場合には、下記の例について、方針、手順、実施計画、報告、行った措置に関連する記録、或いは結論を文書化すること。
    装置の組立て及び校正

    4.31 主要、或いは重要な分析試験、製造装置、製品が製造されている区域の使用記録を保存すること。それらは時系列に、区域、装置／方法、校正、保守、清掃、修理作業を記録するために使用すること。必要に応じて、日付、及びこれらの操作を行う人の識別を含める。
    概　要 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・製造管理者は製造管理に関わる業務として計器の校正とその記録を製造部門に行わせること    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・製品等の保管、製造工程の管理その他において、構造設備の点検整備及び計器の校正に関する事項が必要

    (続き）
    ・IQ,OQ,PQにおいては校正された計測器を使用すること    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・無菌性保証のための文書管理対象のひとつとして校正記録の作成、保管をすること
    ・滅菌工程における日常管理として校正等の項目等を、具体的な手順及び頻度とともに文書化すること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・製造工程での測定機器，検査機や計測制御デバイスなどは，周期や精度を定めた校正プログラムを構築し，実施すること
    ・浮遊微粒子の測定装置及び浮遊微生物の採取装置について、バリデートされた校正済装置を使用すること

    (続き）
    ・製造設備及びユーティリティの適格性評価において、無菌性を保証するために重要な制御、測定及びモニタリングに係る各製造設備及びユーティリティの校正のため、責任の割当てその他必要な事項について計画書及び手順書を作成し、これらの文書に従って校正を行うこと
    ・その校正においてはトレーサブル性を確保できる認証された標準器が存在する場合においては、それを用いて実施すること。また校正に係る記録は保管すること。
    ・滅菌工程の温度分布測定において装置に装備されている以外の温度計を用いる場合は、試験の前後で校正を行うこと。

    (続き）
    ・重要な製造設備及びユーティリティについては、校正に係る現状を認識し、実証することができるようにしておくこと、またその際に校正基準に適合しない計器は使用しないこと
    ・製品の無菌性を保証するために重要な計器について、承認された校正の標準値から逸脱した場合においては、これらの逸脱が、前回の校正以降において当該計器を用いて制御、測定又はモニタリングを行った環境下において製造した無菌製品に係る製品の無菌性に影響を及ぼしたか否かを判定するために調査及び評価を行うこと
    ・高圧蒸気滅菌装置について、校正を含む維持管理の方法等が記載された取扱説明書があること

    (続き）
    ・CIP工程毎に作成する実施記録には、洗浄終点を検出する計器、流量、圧力等CIPパラメータを示す計器の校正の有効性を記載すること
    ・定置蒸気滅菌（SIP）における温度計等の重要な計器は適切な間隔で校正すること
    ・凍結乾燥工程において 監視及び制御を実施する温度制御器、真空計等の重要計器は定期的に校正し、記録を作成の上保管すること。校正頻度は、前回の結果において頻度変更の必要性が示されない限り、約6カ月毎とすることが望ましい。
    ・真空計はトレーサブル性が確保された方法で現場校正を行うことは現状では困難であるため、専門の校正機関に依頼し、工場外で校正を実施してもよい

    (続き）
    ・自動検査機による検査においては校正等の条件を定める    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・測定、秤量、記録及び管理の設備は、適切な方法によって規定された間隔で校正し、チェックすること
    ・文書の作成と管理において工程指図書は、重要な装置の準備の作業方法、或いは作業方法の参照先（例えば、清掃、組立て、校正、滅菌）を含むこと。
    ・必要な場合には、装置の組立て及び校正について、方針、手順、実施計画、報告、行った措置に関連する記録、或いは結論を文書化すること。
    ・主要、或いは重要な分析試験、製造装置、製品が製造されている区域の使用記録を保存すること。それらは時系列に、区域、装置／方法、校正、保守、清掃、修理作業を記録するために使用すること。必要に応じて、日付、及びこれらの操作を行う人の識別を含める。
    備　考 条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針(2012年）には該当する記載はありません。
    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    001：校正の要件（2/4）
    国 日本 日本 日本 日本 日本 日本 米国 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 FDA CDER
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 厚生労働省医薬局長 厚生労働省医薬食品局審査管理課長
    厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長    		 薬食監麻発 GMP Guidance
    法規類
    タイトル    		 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 原薬ＧＭＰのガイドラインについて 品質リスクマネジメントに関するガイドライン 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER C--DRUGS: GENERAL

    PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice
    発行年 2012年 2012年 2012年 2011年 2006年 2012年 2017年 2004年
    記載内容 別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造

    工程
    放射線滅菌
    99. 滅菌工程の間照射線量を測定しなければならない。照射線量率の測定とは別に、製品により吸収された線量を定量的に示す照射量インジケータを使用すること。線量計は被滅菌物の中に充分な数を、互いに近接して挿入し、照射機の中に常に線量計があるようにすること。プラスチック製の線量計を用いる場合は、校正の有効期限内に使用すること。線量計の吸収線量は照射後速やかに読み取ること。    		 別紙（4）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス3
    放射性医薬品の製造
    建物及び設備
    20. 予防保全、校正、適格性評価プログラムを行い、放射性医薬品の生産に使用される全ての設備及び装置が適切であり適格とされていることを保証しなければならない。これらは、有能な従業員が行い、記録及び日誌を保管しなければならない。    		 別紙（4）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス6
    医療用ガスの製造
    3. 建物及び設備
    3.2 設備
    3.2.1 製造用及び分析用の機器はすべて適格性が確認されたものであり、適時、定期的な校正を実施しなければならない。    		 ５．工程装置
    5.3 校正
    5.30 中間体・原薬の品質を保証するために重要な制御、秤量、測定、モニタリング及び試験の各装置については、文書による手順及び計画に従って校正を行うこと。

    5.31 装置の校正にあたっては、証明された標準器とのトレーサビリティが確保できる標準器が存在する場合には、これを用いて実施すること。

    5.32 上述の校正の記録は保管すること。

    5.33 重要な装置については、校正に係る現状を認識し、証明できる状態にしておくこと。

    5.34 校正基準に適合しない計測器は使用しないこと。

    5.35 重要な計測器について承認された校正の標準値から逸脱した場合には、これらの逸脱が前回の校正以降において当該計測器を用いて生産した中間体・原薬の品質に影響を与えたか否かを判定するために、調査を行うこと。    		 付属書Ⅱ：品質リスクマネジメントの潜在用途
    Ⅱ.4 施設、設備、ユーティリティのための品質リスクマネジメントbr> 施設／設備／ユーティリティの適格性確認
    施設、建物、製造設備及び／又は試験機器に対する適格性確認の範囲と程度を定める（正しいキャリブレーション方法を含む）。
    キャリブレーション／予防保全
    適切なキャリブレーション及びメンテナンスの日程を決める。     		別紙-2
    カテゴリ3 構成設定していないソフトウェア
    商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアで、それ自体は業務プロセスに合わせて構成設定していないもの(実行時のパラメータの入力のみで調整されるアプリケーション等は本カテゴリに含まれる)
    製造設備、分析機器、製造支援設備等に搭載されるシステム
    備考欄
    設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差し支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可     		subpart D―Equipment
    Sec. 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment.
    (a) Automatic, mechanical, or electronic equipment or other types of equipment, including computers, or related systems that will perform a function satisfactorily, may be used in the manufacture, processing, packing, and holding of a drug product. If such equipment is so used, it shall be routinely calibrated, inspected, or checked according to a written program designed to assure proper performance. Written records of those calibration checks and inspections shall be maintained.     		Ⅸ. VALIDATION OF ASEPTIC PROCESSING AND STERILIZATION
    C. Sterilization of Equipment, Containers, and Closures
    1. Qualification and Validation
    Empty chamber studies evaluate numerous locations throughout a sterilizing unit (e.g., steam autoclave, dry heat oven) or equipment train (e.g., large tanks, immobile piping) to confirm uniformity of conditions (e.g., temperature, pressure). These uniformity or mapping studies should be conducted with calibrated measurement devices.

    2. Equipment Controls and Instrument Calibration For both validation and routine process control, the reliability of the data generated by sterilization cycle monitoring devices should be considered to be of the utmost importance. Devices that measure cycle parameters should be routinely calibrated. Written procedures should be established to ensure that these devices are maintained in a calibrated state. For example, we recommend that procedures address the following:

    ・Temperature and pressure monitoring devices for heat sterilization should be calibrated at suitable intervals. The sensing devices used for validation studies should be calibrated before and after validation runs.

    ・Devices used to monitor dwell time in the sterilizer should be periodically calibrated.

    ・Where applicable, instruments used to determine the purity of steam should be calibrated.

    ・For dry heat depyrogenation tunnels, devices (e.g. sensors and transmitters) used to measure belt speed should be routinely calibrated.     		Ⅺ. STERILITY TESTING
    21 CFR 211.160(b) states that “Laboratory controls shall include the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.Laboratory controls shall include: (中略）(4) The calibration of instruments, apparatus, gauges, and recording devices at suitable intervals in accordance with an established written program containing specific directions, schedules, limits for accuracy and precision, and provisions for remedial action in the event accuracy and/or precision limits are not met. Instruments, apparatus, gauges, and recording devices not meeting established specifications shall not be used.”
    概　要 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・滅菌工程の間照射線量を測定においてプラスチック製の線量計を用いる場合は、校正の有効期限内に使用すること    		 対象医薬品：放射性医薬品

    以下の要件があります。
    ・校正等について、生産に使用される全ての設備及び装置が適切であり適格とされていることを保証しなければならない、また同作業は有能な従業員が行い、記録及び日誌を保管しなければならない    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・製造用及び分析用の機器はすべて適格性が確認されたものであり、適時、定期的な校正を実施しなければならない    		 対象医薬品：原薬

    以下の要件があります。
    ・中間体・原薬の品質を保証するために重要な制御、秤量、測定、モニタリング及び試験の各装置について、文書による手順及び計画に従って校正を行うこと
    ・装置の校正にあたっては、証明された標準器とのトレーサビリティが確保できる標準器が存在する場合には、これを用いて実施すること、また校正の記録は保管すること。
    ・ 重要な装置については、校正に係る現状を認識し、証明できる状態にしておくこと
    ・校正基準に適合しない計測器は使用しないこと
    ・重要な計測器について承認された校正の標準値から逸脱した場合には、これらの逸脱が前回の校正以降において当該計測器を用いて生産した中間体・原薬の品質に影響を与えたか否かを判定するために、調査を行うこと。     		対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・施設、建物、製造設備についての適格性確認として正しいキャリブレーション方法を含めて定めること
    ・適切なキャリブレーション日程を定めること    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・カテゴリ3 構成設定していないソフトウェアのうち製造設備、分析機器、製造支援設備等に搭載されるシステムについて、単純なシステムに関しては校正で代用することも可、とあります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・自動式・機械式・電子式装置（コンピュータ等を含む）を加工・包装・」保管に用いるとき、適正に稼動していることを日常的に校正し、検査または確認すること
    ・校正確認や検査の記録書を保管すること    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・滅菌ユニットや装置ライン内が均一な環境（温度、圧力等）であることを評価しなければならないが、その均一性や分布調査には校正された装置を用いなければならない

    (続き）
    ・滅菌サイクルにおけるパラメータを計測する機器は日常的に校正されている必要がある
    ・その校正の管理は文書化されていること
    ・例えば加熱滅菌装置における温度と圧力モニタリングセンサーについては適切に校正されること、またバリデーションに用いるセンサーの場合、バリデーションの前後で校正を行うこと

    その他、以下の装置において校正が必要としている。
    ・滅菌機における滞留時間を検出する装置
    ・蒸気の純度を計測する装置
    ・乾熱滅菌トンネルのベルトスピードに用いられるセンサーや伝達装置

    (続き）
    滅菌性の試験において、試験室管理としての装置、機械、計器、記録計の校正について以下の要件が示されています。
    ・装置、機械、計器、記録計について、以下①②を含む計画書に合致した適切な期間の校正
    ①具体的な手順やスケジュール、正確度と精度の限度、正確度
    ②精度が達成されなかった場合の規定された改善措置
    ・設定した基準を逸脱した装置、機械、計器、記録計は使用しない
    備　考 （１／４）を参照
    001：校正の要件（3/4）
    国 欧州 欧州 欧州 欧州 --- --- ---
    発行機関 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use nnex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles


    WHO Technical Report Series, No. 986, 2014    		 Annex 2
    WHO good manufacturing practices for active pharmaceutical ingredients


    WHO Technical Report Series, No. 957, 2010    		 Annex 2
    WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use


    WHO Technical Report Series, No. 970, 2012
    発行年 2011年 2008年 2018年 2008年 2014年 2010年 2012年
    記載内容 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PREMISES
    EQUIPMENT
    3.41 Measuring, weighing, recording and control equipment should be calibrated and checked at defined intervals by appropriate methods. Adequate records of such tests should be maintained.

    Chapter 4: Documentation
    Manufacturing Formula and Processing Instructions
    4.18 The Processing Instructions should include:
    b) The methods, or reference to the methods, to be used for preparing the critical equipment (e.g. cleaning, assembling, calibrating, sterilising);

    Other
    4.29 There should be written policies, procedures, protocols, reports and the associated records of actions taken or conclusions reached, where appropriate, for the following examples:
    - Equipment assembly and calibration;

    4.31 Logbooks should be kept for major or critical analytical testing, production equipment, and areas where product has been processed. They should be used to record in chronological order, as appropriate, any use of the area, equipment/method, calibrations, maintenance, cleaning or repair operations, including the dates and identity of people who carried these operations out.

    CHAPTER 6 QUALITY CONTROL
    Documentation
    6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department:
    (iii) Procedures for and records of the calibration/qualification of instruments and maintenance of equipment;    		 ANNEX 1
    STERILISATION BY RADIATION
    99. During the sterilisation procedure the radiation dose should be measured. For this purpose, dosimetry indicators which are independent of dose rate should be used, giving a quantitative measurement of the dose received by the product itself. Dosimeters should be inserted in the load in sufficient number and close enough together to ensure that there is always a dosimeter in the irradiator. Where plastic dosimeters are used they should be used within the time-limit of their calibration. Dosimeter absorbances should be read within a short period after exposure to radiation.    		 Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human
    Use
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Premises and Equipment
    8. Manufacture in a multi-product facility may be acceptable where the following, or 179 equivalent (as appropriate to the product types involved) considerations and measures 180 are part of an effective control strategy to prevent cross-contamination:
    (f) Products, equipment, ancillary equipment (e.g. for calibration and validation) and 203 disposable items are only moved within and removed from such areas in a 204 manner that prevents contamination of other areas, other products and different 205 product stages (e.g. prevent contamination of inactivated or toxoided products 206 with non-inactivated products).    		 Annex 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Premises and equipment
    General
    20. Preventive maintenance, calibration and qualification programmes should be operated to ensure that all facilities and equipment used in the manufacture of radiopharmaceutical are suitable and qualified.
    These activities should be carried out by competent personnel and records and logs should be maintained.    		 1. Pharmaceutical quality system
    1.5 The PQS appropriate to the manufacture of pharmaceutical products should ensure that:
    g) all necessary controls on starting materials, intermediate products, and bulk products and other in-process controls, calibrations and validations are carried out;

    8. Self-inspection, quality audits and suppliers’ audits and approval Items for self-inspection
    8.2 Written instructions for self-inspection should be established to provide a minimum and uniform standard of requirements. These may include questionnaires on GMP requirements covering at least the following items:
    (k) calibration of instruments or measurement systems;

    13. Equipment
    13.5 Balances and other measuring equipment of an appropriate range and precision should be available for production and control operations and should be calibrated according to a fixed schedule.

    15. Documentation
    Master formulae
    15.23 The master formula should include:
    (f) the methods, or reference to the methods, to be used for preparing and operating the critical equipment, e.g. cleaning (especially after a change in product), assembling, calibrating, sterilizing, use;

    15.46 Records should be kept for major and critical equipment, as appropriate, of any validations, calibrations, maintenance, cleaning or repair operations, including dates and the identity of the people who carried out these operations.

    16. Good practices in production
    Processing operations
    16.23 Measuring, weighing, recording, and control equipment and instruments should be serviced and calibrated at prespecified intervals and records maintained. To ensure satisfactory functioning, instruments should be checked daily or prior to use for performing analytical tests. The date of calibration and servicing and the date when recalibration is due should be clearly indicated on a label attached to the instrument.    		 5. Process equipment
    5.3 Calibration
    5.30 Control, weighing, measuring, monitoring and test equipment that is critical for assuring the quality of intermediates or APIs should be calibrated according to written procedures and an established schedule.

    5.31 Equipment calibrations should be performed using standards traceable to certified standards, if these exist.

    5.32 Records of these calibrations should be maintained.

    5.33 The current calibration status of critical equipment should be known and verifi able.

    5.34 Instruments that do not meet calibration criteria should not be used.

    5.35 Deviations from approved standards of calibration on critical instruments should be investigated to determine if these could have had an impact on the quality of the intermediate(s) or API(s) manufactured using this equipment since the last successful calibration.    		 7. Operational considerations
    7.4 Maintenance of water systems
    7.4.1 WPU systems should be maintained in accordance with a controlled, documented maintenance programme that takes into account the following:
    - the calibration programme;

    8. Inspection of water systems
    8.2 This GMP guidance can be used as the basis of inspection. A tour of the water generation plant and visible pipework (including user points) should be performed to ensure that the system is appropriately designed, installed and maintained (e.g. that there are no leaks and that the system matches the piping and instrumentation diagram or drawing (P&ID).
    The following list identiies items and a logical sequence for a WPU system inspection or audit:
    - checking calibration and standardization of critical instruments.
    概　要 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」
    「建物 3.41 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1別紙（１）　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第４章　文書化　4.18 4.29 4.31 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1別紙（１）　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第６章　文書化　6.7 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    工程
    放射線滅菌99. 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    「別紙（３）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス２」
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    パートA.　一般的ガイダンス
    建物及び設備
    8．(e)と同じ内容となります。    		 対象医薬品：放射性医薬品

    「別紙（4）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス3」
    放射性医薬品の製造
    建物及び設備　20．と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・出発物質、中間製品、バルク製品及び他の工程内管理における管理においては校正とバリデーションを実施すること
    ・自己点検においては、最小限度で統一性のある要求事項を記述した指示書が必要である。指示書の質問事項には、GMP要件として装置や計測システムの校正が行われていることを含む必要がある。
    ・天秤等の装置は定められた期間で校正すること    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ･標準処方には準備や操作に用いる重要機器の手法、例えば校正等が含まれる
    ・バリデーション、校正、保守、清掃あるいは修理について全ての記録を保管すること。記録には日付と実施者名を含む。
    ・測定、秤量、記録及び管理の設備は、適切な方法によって規定された間隔で校正し、チェックすること
    ・校正実施日と次回校正日を明記したラベルを装置につけること    		 対象医薬品：原薬

    「原薬ＧＭＰのガイドラインについて」
    「５．工程装置 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：製薬用水

    以下の要件があります。
    ・製薬用水システムは校正プログラム他を考慮した保守プログラムにより維持される必要がある
    ・医薬用水システムの検査においては重要機器の校正とトレーサビリティを確認すること
    備　考 （１／４）を参照
    001：校正の要件（4/4）
    _
    国 --- --- ---
    発行機関 WHO WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 Annex 3
    Guidelines on Good Manufacturing Practices for radiopharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 908, 2003    		 Annex 3
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products containing hazardous substances

    WHO Technical Report Series, No. 957, 2010    		 Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2003年 2010年 2011年
    記載内容 5. Production
    5.5 A list of critical equipment should be drawn up, including any equipment such as a balance, pyrogen oven, dose calibrator, sterilizing filter, etc., where an error in the reading or function could potentially cause harm to the patient being given the final product. These devices should be calibrated or tested at regular intervals and should be checked daily or before production is started. The results of these tests should be included in the daily production records.

    5.6 Specific equipment for radioactive measurements may be required as well as radioactive reference standards. For the measurement of very short half-lives, national central laboratories should be contacted to calibrate the apparatus. Where this is not possible, alternative approaches, such as documented procedures, may be used.    		 11. Safe change filter housings
    11.4 All filter banks should be provided with pressure differential indication gauges to indicate the filter dust loading and remaining lifespan of the filters. Connection to these gauges should be copper or stainless steel and not plastic tubing, which could perish causing a contamination hazard.
    The tube connections on the filter casing should be provided with stopcocks, for safe removal or calibration of gauges.    		 4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow) 4.7.8 The pressure control and monitoring devices used should be calibrated and qualified. Compliance with specifications should be regularly verified and the results recorded. Pressure control devices should be linked to an alarm system set according to the levels determined by a risk analysis.
    概　要 対象医薬品：放射性医薬品

    以下の要件があります。
    ・最終製品が患者への被害要因に繋がるような重要機器は校正もしくは試験を適切な間隔で行い、毎日の製造前に確認する必要がある
    ・放射能測定装置において、半減期がかなり短い放射性物質を扱う場合、装置の校正を中央校正機関で行う必要がある。    		 対象医薬品：ハザード物質

    以下の要件があります。
    ・排気フィルタ安全交換型装置において、フィルタ交換時期を確認するための差圧計は、安全に取り外しや校正が行えるよう閉止弁を介してチューブ接続すること

    （参考：Fig2.Safe change filter bypass arrangementに排気フィルタ安全交換型装置の差圧計構成図あり）    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・室圧制御とモニタリングに使用される装置は校正され、適格性が確保されていること。
    備　考 （１／４）を参照
    002：校正の定義
    国 日本 日本 日本 --- ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 WHO WHO
    分　類 施行通知 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 厚生労働省医薬局長 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 原薬ＧＭＰのガイドラインについて Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles

    WHO Technical Report Series, No. 986, 2014    		 Annex 2
    WHO good manufacturing practices for active pharmaceutical ingredients

    WHO Technical Report Series, No. 957, 2010
    発行年 2013年 2012年 2001年 2014年 2010年
    記載内容 第３ 逐条解説
    ２．第２条（定義）関係
    （１１）このほか、この省令等における用語は次によること。
    ア.「計器の校正」とは、必要とされる精度を考慮し、適切な標準器や標準試料等を用いて計器の表す値と真の値との関係を求めることをいうものであること。    		 ２． 用語定義又は説明
    ２．１０ 校正(calibration)：一定の条件下で、機器あるいは測定システム（特に秤量においては）、記録機器、及び制御器により示される値あるいは測定で得られた値とそれに対応する適正な標準器の既知の値との相関を確立する一連の操作をいう、予め測定結果の許容範囲を定めておくこと。    		 20 用語集
    校正
    特定の計器又は装置が、適切な測定の範囲において、ある対照品又は追跡可能な標準品との比較によって、規定した限界値内の結果を示すことを実証すること。    		 Glossary
    calibration. 　The set of operations that establish, under specified conditions, the relationship between values indicated by an instrument or system for measuring (especially weighing), recording, and controlling, or the values represented by a material measure, and the corresponding known values of a reference standard. Limits for acceptance of the results of measuring should be established.    		 20. Glossary
    calibration
    The demonstration that a particular instrument or device produces results within specifi ed limits by comparison with those produced by a reference or traceable standard over an appropriate range of measurements.
    概　要 対象医薬品：全般

    計器の校正について以下に定義されています。
    ・必要とされる精度を考慮し、適切な標準器や標準試料等を用いて計器の表す値と真の値との関係を求めること    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    機器あるいは測定システムの校正について以下に定義され、注記がなされています。
    ・【記録機器，及び制御器により示される値あるいは測定で得られた値】と【適正な標準器の既知の値】との相関を確立する一連の操作をいう
    ・特に秤量において必要である
    ・また、予め測定結果の許容範囲を定めておくこと    		 対象医薬品：原薬

    特定の計器又は装置の校正について以下に定義されています。
    ・①適切な測定の範囲において、②ある対照品又は追跡可能な標準品との比較によって、③規定した限界値内の結果を示すことを実証すること    		 対象医薬品：全般

    「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」
    「２． 用語定義又は説明 　２．１０」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：原薬

    「原薬ＧＭＰのガイドラインについて」
    「20 用語集 」と同じ内容となります。
    備　考 条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・薬局等構造設備規則（2015年改正）、無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針(2011年）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について(2012年）、同一部改正について(2013年）、同一部改正について(2015年）、同一部改正について(2017年）、米国 CDER Guidance（2004年） Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part 1(2014年）には該当する記載はありません。

    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    003：保全・保守・メンテナンス　全般（1/4）
    国 日本 日本 日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 省令 医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 「PIC/SのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 「PIC/SのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について
    発行年 2011年 2004年 2017年 2015年 2013年
    記載内容 ４．職員
    ４．１ 職員の教育訓練

    3）無菌操作法に係る作業に関する教育訓練には、少なくとも以下の事項が含まれるものとすること。これらの内容を全て同時に行う必要はないが、文書化された計画に基づいて逐次実施すること。その内容及び実施頻度は、作業の内容並びに職員の知識・技能及び経験に応じて定められるものであること。

    ④ 更衣手順
    ・ 無菌操作区域の製造休止時に無菌状態を解除し、設備等の点検又は保全のために入室する場合においても、その服装と手順について教育訓練を行うこと。その教育訓練には持込機材の取扱いを含むこと。当該教育訓練を受けていない者（設備業者を含む。）が入室する場合においては、教育を受けたものが入室時に立会い、更衣及び持込機材の取扱いについて説明を行うこと。    		 第二章 医薬品製造業者等の製造所における製造管理及び品質管理
    第一節 通則(構造設備)
    第九条　製品の製造所の構造設備は、次に定めるところに適合するものでなければならない。 一　手順書等に基づき、その用途に応じ適切に清掃及び保守が行われ、必要に応じ殺菌され、また、その記録が作成され、保管されていること。
    （製造管理）
    第十条　製造業者等は、製造部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製造管理に係る業務を適切に行わせなければならない。
    八　構造設備を定期的に点検整備するとともに、その記録を作成し、これを保管すること。また、計器の校正を適切に行うとともに、その記録を作成し、これを保管すること。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第２章　人員
    主要責任者
    2.7 製造部門の長は一般的に、以下の責務を有する。
    (iv) 自らの部門、建物及び設備の適格性確認と保守管理を保証する。

    2.8 品質管理部門の長は一般的に、以下の責務を有する。
    (v) 自らの部門、建物及び設備について、適格性確認及び保守管理を保証する。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第２章　人員
    教育訓練
    2.10 製造業者は、職責により製造区域及び保管区域又は管理試験室に立ち入る全ての人員（ 技術、保守管理及び清掃の人員を含む）及びその行動が製品品質に影響を及ぼす可能性のある他の人員に、教育訓練を実施すること。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３章 建物及び設備
    原則
    実施される作業にふさわしいように、建物及び装置を配置し、設計し、建造し、供用し、保守管理しなければならない。その配置及び設計は、過誤のリスクを最小にすることを目途とするとともに、交叉汚染、じん埃又は汚れの蓄積及び（ 一般的に）製品品質への悪影響を回避するために、有効な洗浄及び保守管理を可能とするものでなければならない。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第４章　文書化
    その他
    4.29（適切な場合） 以下の例について、文書化された方針、手順書、実施計画書、報告書、講じられた措置に関連する記録書、又は結論書があること。
    − 保守管理、清掃及び衛生

    4.31 主要な又は重要な分析試験、製造装置、及び製品が加工されている区域について、作業記録簿を付けること。作業記録簿は適宜、当該区域の使用、装置／ 方法、校正、保守管理、清掃又は補修作業（ 日付及び当該作業を行った者の識別を含む）を、時系列に記録するため使用すること。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第６章　品質管理
    文書化
    6.7. 試験室の文書化は第4章に示した原則に従うこと。この文書化の重要部分は、品質管理に関するものであり、以下に示す詳細な項目についての文書は速やかに品質管理部門において利用可能であること。

    (iii) 機器の校正／ 適格性確認及び設備の保守管理に関する手順及び記録    		 別紙（３）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２
    生物学的製剤の製造
    パートA.　一般的ガイダンス
    職員
    1．生物学的製剤の製造及び試験を行うエリアで働く従業員（清掃,保守又は品質管理に関係する者を含む）は、製品、従業員及び環境を保護するための特別な防護方法を含め、製造される製品及び彼らの作業に特化した教育を受け、また定期的に再教育を受けなければならない。

    2．製品の安全性確保のため、職員の健康状態が考慮されなければならない。必要に応じて、製造、メンテナンス、試験、動物管理（及び検査）に関わる関係者は適切なワクチンを接種し、定期的に健康診断が実施されなければならない。    		 別紙（１４）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１５
    クオリフィケーション及びバリデーション
    3．設備、施設、ユーティリティ及びシステムのクオリフィケーション段階
    運転時適格性評価 (OQ)
    3.12 OQが成功裡に完了することにより、作業標準及び洗浄手順、作業者のトレーニング、及び予防的メンテナンスの要求事項を完成することが出来るはずである。

    11. 変更管理
    11.4 計画された変更について、製品品質、医薬品質システム、文書化、バリデーション、薬事上の現状、キャリブレーション、メンテナンス、及び他のいかなるシステムにおいても、予期しない結果を避け、必要なプロセスバリデーション、ベリフィケーションあるいは再適格性評価等の業務を計画するために品質リスク管理を用いること。    		 別紙（５）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６
    医療用ガスの製造
    職員
    6.（シリンダー、或いはバルブの保守点検を担当する職員のような）医療用ガスの品質に影響を及ぼしうる受託業者の職員は適切な教育訓練を受けること。

    シリンダーと移動型極低温容器への充填と表示
    28.シリンダー、移動型極低温容器及びバルブの保守管理及び修理作業は、医薬品の製造業者の責任である。それらの作業を業者に委託する場合には、受託業者の承認及び技術協定を含む契約締結をすること。受託業者が実施する作業が適切な基準を維持していることを確認するため、受託業者の監査を実施すること。
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌状態を解除し，設備等の点検又は保全のために入室する場合において，その服装と手順について教育訓練を行うこと。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    製造所の構造設備
    保守が行われ、また、その記録が作成され、保管されていること。

    製造管理
    製造業者等は、手順書等に基づき、製造部門に以下の業務を行わせる。
    ・構造設備を定期的に点検整備を行う。
    ・点検整備の記録を作成し、これを保管する。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・製造部門の長は自らの部門、建物及び設備の保守管理を保証すること。
    ・品質管理部門の長は自らの部門、建物及び設備の保守管理を保証すること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    製造業者は、職責により製造区域及び保管区域又は管理試験室に立ち入る保守管理を含む全ての人員に教育訓練を実施すること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    建物及び設備
    実施される作業にふさわしいように、、配置し、設計し、建造し、供用し、保守管理しなければならない。

    その配置及び設計は、保守管理を可能とするものでなければならない。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・保守管理について文書化された方針、手順書、実施計画書、報告書、講じられた措置に関連する記録書、又は結論書があること。
    ・重要な分析試験、製造装置、及び製品が加工されている区域について、保守管理時には作業記録簿(時系列に記録するため使用する)を付けること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    試験室の保守管理に関する手順及び記録の詳細な項目についての文書は速やかに品質管理部門において利用可能であること。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・・生物学的製剤を製造する保守を含む全従業員は、生物学的製剤に特化した追加訓練（防護方法等含む）、定期的に再教育を受けなければならない。
    ・保守を含む全従業員に対し、必要に応じて適切なワクチンを接種し、定期的に健康診断が実施されなければならない。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・OQが適合して完了することにより、予防保全の要求事項を完成することが出来る。
    ・計画された変更については、メンテナンスに関しても、品質リスク管理を用いること。    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・受託業者を含む保守点検を担当する職員は、教育訓練を受けなければならない。
    ・シリンダー、移動型極低温容器及びバルブについて、保守管理及び修理作業を業者に委託する場合には、受託業者との技術協定を含む契約、監査の実施を行うこと。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    003：保全・保守・メンテナンス　全般（2/4）
    国 日本 欧州 欧州 欧州 欧州
    発行機関 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2012年 2014年 2015年 2011年 2014年
    記載内容 別紙（２）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    人員
    37. 清掃や維持管理に従事する人も含め、そのようなエリアに従事する全ての従業員は無菌製剤の正しい製造に関する定常的な訓練を受けなければならない。この訓練には衛生に関する事柄、菌についての基礎的な事柄を含まなければならない。建物の業者或いは維持管理業者等の外部作業員がそのような訓練を受けていない場合、それらの人の指導或いは監視に特別の注意を払わなければならない。    		 別紙（２）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    設備
    58. 設備の維持管理作業を清浄区域内で実施し、その作業中に当該区域の清浄度基準を維持できない場合、製造作業を再開する前に、状況に応じて清掃、消毒、滅菌等適切に行うこと。    		 別紙（４）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３
    放射性医薬品の製造
    人員
    14. 放射性製品を生産する区域で働く全ての従業員（清掃及び設備保全に関与する従業員を含む）は、このクラスの製品に適応した追加の教育訓練を受けなければならない。    		 別紙（４）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３
    放射性医薬品の製造
    文書化
    32. 主要な装置の使用、清掃、消毒・滅菌及び保守に係る記録には、日付、時間、これらの活動を行った担当者の署名に加えて、該当する場合、製品名及びロット番号を記載しなければならない。    		 別紙（１５）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１７
    パラメトリックリリース
    3. 無菌製剤のパラメトリックリリース
    3.16 各バッチの製品の出荷前に、以下の項目の確認が必要である。
    ･使用した滅菌機の計画に基づくメンテナンスと日常の点検が全て完了していること。    		 Part 1
    Chapter 2: Personnel
    Key Personnel
    2.7 The head of the Production Department generally has the following responsibilities:
    iv. To ensure the qualification and maintenance of his department, premises and equipment;

    2.8 The head of Quality Control generally has the following responsibilities:
    v. To ensure the qualification and maintenance of his department, premises and equipment;     		Part 1
    Chapter 2: Personnel
    Training
    2.10 The manufacturer should provide training for all the personnel whose duties take them into production and storage areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel), and for other personnel whose activities could affect the quality of the product.    		 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PRINCIPLE
    Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products.    		 Part 1
    Chapter 4: Documentation
    Other
    4.29 There should be written policies, procedures, protocols, reports and the associated records of actions taken or conclusions reached, where appropriate, for the following examples:
    ー Maintenance, cleaning and sanitation;

    4.31 Logbooks should be kept for major or critical analytical testing, production equipment, and areas where product has been processed. They should be used to record in chronological order, as appropriate, any use of the area, equipment/method, calibrations, maintenance, cleaning or repair operations, including the dates and identity of people who carried these operations out.    		 Part 1
    Chapter 6: Quality Control
    Documentation
    6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department:

    iii. Procedures for and records of the calibration/qualification of instruments and maintenance of equipment;
    概　要 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌エリアにおける清掃や保守管理を含む全ての従業員は無菌製剤の正しい製造（衛生、菌などの知識を含む）に関する定常的な訓練を受けなければならない。建物の業者、維持管理業者等の外部作業員がそ訓練を受けていない場合、それらの人の指導或いは監視に特別の注意を払わなければならない。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    設備の保守管理作業で清浄度基準を維持できない場合、製造作業を再開する前に清掃、消毒、滅菌等適切に行うこと。    		 対象医薬品：放射性医薬品

    以下の要件があります。
    放射性製品を製造する保守を含む全従業員は、教育訓練を受けなければならない。    		 対象医薬品：放射性医薬品

    以下の要件があります。
    主要な装置の保守に係る記録には、日付、時間、担当者の署名、製品名及びロット番号を記載しなければならない。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    製品の出荷前に、滅菌機の計画に基づくメンテナンスと日常の点検が全て完了していることとされえいます。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第２章　人員」「主要責任者2.7」」「主要責任者2.8」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第２章　人員」「教育訓練　2.10 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第３章 建物及び設備」「原則」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第４章　文書の作成及び管理」「その他　4.29」「その他　4.31」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第６章　品質管理」「文書化　6.7」と同じ内容となります。
    備　考 （１／４）を参照
    003：保全・保守・メンテナンス　全般（3/4）
    国 欧州 欧州 欧州 欧州 欧州 欧州
    発行機関 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION
    分　類 GMP GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2014年 2009年 2018年 2009年 2010年 2015年
    記載内容 Part 1
    Chapter 6: Quality Control
    Documentation
    6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department:

    iii. Procedures for and records of the calibration/qualification of instruments and maintenance of equipment;    		 ANNEX 1
    Manufacture of Sterile Medicinal Products
    Personnel
    37. All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in such areas should receive regular training in disciplines relevant to the correct manufacture of sterile products. This training should include reference to hygiene and to the basic elements of microbiology. When outside staff who have not received such training (e.g. building or maintenance contractors) need to be brought in, particular care should be taken over their instruction and supervision.    		 ANNEX 1
    Manufacture of Sterile Medicinal Products
    Equipment
    58. When equipment maintenance has been carried out within the clean area, the area should be cleaned, disinfected and/or sterilised where appropriate, before processing recommences if the required standards of cleanliness and/or asepsis have not been maintained during the work.    		 ANNEX 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use Personnel
    1. Personnel (including those concerned with cleaning, maintenance or quality control) employed in areas where biological active substances and products are manufactured and tested should receive training, and periodic retraining, specific to the products manufactured to their work, including any specific security measures to protect product, personnel and the environment.

    2. The health status of personnel should be taken into consideration for product safety. Where necessary, personnel engaged in production, maintenance, testing and animal care (and inspections) should be vaccinated with appropriate specific vaccines and have regular health checks.    		 ANNEX 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Personnel
    14. All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in areas where radioactive products are manufactured should receive appropriate additional training specific to these types of procedures and products    		 ANNEX 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Documentation
    32. Records of major equipment use, cleaning, sanitisation or sterilisation and maintenance should show the product name and batch number, where appropriate, in addition to the date and time and signature for the persons involved in these activities.    		 ANNEX 6
    Manufacture of Medicinal Gases
    Personnel
    6. Personnel of subcontractors that could influence the quality of medicinal gases (such as personnel in charge of maintenance of cylinders or valves) should be appropriately trained.    		 ANNEX 6
    Manufacture of Medicinal Gases
    Filling and labelling of cylinders and mobile cryogenic vessels
    28. Maintenance and repair operations of cylinders, mobile cryogenic vessels and valves are the responsibility of the manufacturer of the medicinal product. If subcontracted, they should only be carried out by approved subcontractors, and contracts including technical agreements should be established. Subcontractors should be audited to ensure that appropriate standards are maintained.    		 ANNEX 15
    Qualification and Validation
    3. QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT,
    FACILITIES, UTILITIES AND SYSTEMS.
    Operational qualification (OQ)
    3.12. The completion of a successful OQ should allow the finalisation of standard operating and cleaning procedures, operator training and preventative
    maintenance requirements.;

    11. CHANGE CONTROL
    11.4. Quality risk management should be used to evaluate planned changes to determine the potential impact on product quality, pharmaceutical quality systems, documentation, validation, regulatory status, calibration, maintenance and on any other system to avoid unintended consequences and to plan for any necessary process validation, verification or requalification efforts.
    概　要 対象医薬品：全般

    「別紙(1)　PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第６章　品質管理」「文書化　6.7」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１」「無菌医薬品の製造」「人員　37」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１」「無菌医薬品の製造」「設備　58」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    「別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス２」「生物学的製剤の製造」「人員　1」「人員　2」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：放射線医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３」「放射線医薬品の製造」「人員 14」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：放射線医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３」「放射線医薬品の製造」「文書化 32」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６」「医療用ガスの製造」「職員 6」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６」「医療用ガスの製造」「シリンダーと移動型極低温容器への充填と表示28」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス15」「クオリフィケーション及びバリデーション」「運転時適格性評価 (OQ)3.12」「変更管理11.4」と同じ内容となります。
    備　考 （１／４）を参照
    003：保全・保守・メンテナンス　全般（4/4）
    国 --- --- --- ---
    発行機関 WHO WHO WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    48th report

    Annex 2
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products: main principles

    WHO Technical Report Series, No. 986, 2014    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 2
    WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 Annex 8
    Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 1010
    発行年 2014年 2011年 2011年 2018年
    記載内容 9. Personnel
    key personnel
    9.9 The head of the production generally has the following responsibilities:
    (a) to ensure that products are produced and stored according to the appropriate documentation in order to obtain the required quality;
    (b) to approve the instructions relating to production operations, including the in-process controls, and to ensure their strict implementation;
    (c) to ensure that the production records are evaluated and signed by a designated person;
    (d) to check the maintenance of the department, premises and equipment;
    (e) to ensure that the appropriate process validations and calibrations of control equipment are performed and recorded and the reports made available;
    (f) to ensure that the required initial and continuing training of production personnel is carried out and adapted according to need.    		 10. Training
    10.1 The manufacturer should provide training in accordance with a written programme for all personnel whose duties take them into manufacturing areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel) and for other personnel as required.    		 15. Documentation
    15.31 SOPs and associated records of actions taken or, where appropriate, conclusions reached should be available for:
    (a) equipment assembly and validation;
    (b) analytical apparatus and calibration;
    (c) maintenance, cleaning and sanitization;
    (d) personnel matters including qualifi cation, training, clothing and hygiene;
    (e) environmental monitoring;
    (f) pest control;
    (g) complaints;
    (h) recalls;
    (i) returns.

    15.46 Records should be kept for major and critical equipment, as appropriate, of any validations, calibrations, maintenance, cleaning, or repair operations, including dates and the identity of the people who carried these operations out.    		 10. Personnel
    10.2 All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in such areas should receive initial and regular training in disciplines relevant to the correct manufacture of sterile products,including hygiene and the basic elements of microbiology. When outside staff who have not received such training (e.g. building or maintenance contractors) need to be brought in, particular care should be taken over their instruction and supervision.    		 Appendix 2
    Examples of maintenance of equipment
    This information is provided as an example and the frequency will be based on the need, type and previous performance of the equipment and on the recommendations in suppliers’ manuals.
    		 3. Glossary
    standard operating procedure.
    An authorized written procedure, giving instructions for performing operations, not necessarily specific to a given product or material, but of a more general nature (for example operation of equipment, maintenance and cleaning, validation, cleaning of premises and environmental control, sampling and inspection). Certain standard operating procedures may be used to supplement product-specific master and batch production documentation.    		 13. Maintenance
    13.1 Operation and maintenance (O&M) manuals, procedures and records should be available and kept up to date with details of any system　revisions made.
    13.2 O&M manuals, schematic drawings, protocols and reports should be maintained as reference documents for any future changes and upgrades　to the system.
    13.3 The O&M manuals may typically contain the following information:
    ・system description;
    　　 ・operating instructions;
    ・troubleshooting;
    ・commissioning data;
    ・maintenance instructions;
    ・list of equipment suppliers;
    ・spare parts list;
    　 ・equipment data/capacity schedules;
    ・supplier’s literature;
    ・control system description;
    ・electrical drawings;
    　　　 ・as-built drawings.
    13.4 There should be a planned preventive maintenance programme for the HVAC system. The details of this programme should be commensurate with the criticality of the system and components.
    13.5 Maintenance activities should not have any negative impact on product quality and should normally be scheduled to take place at appropriate times, for example, outside production hours. In case of system stoppages, appropriate quality management system procedures should be followed. Where necessary, the root cause and impact should be assessed and appropriate corrective and preventive action taken. Where necessary, qualification or requalification should　be considered.
    13.6 HEPA filters should be changed by a competent person and this should be followed by installed filter leakage testing.
    13.7 Records should be kept for a sufficient period of time.
    概　要 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    製造責任者は部門、建物、設備のメンテナンスについて点検する責任を負うこと。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    製造業者は、工務、メンテナンス、清掃を含む全担当者に対し文書化された手順による訓練をしなければならない。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    メンテナンスについて、SOPおよび記録（適切に完している）　が利用できること。
    重要な機器については、メンテナンス、清掃、修理作業のデータは、作業担当者氏名と日付を含み、適切に保管すること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１」「無菌医薬品の製造」「人員　37」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    設備メンテナンスの必要性、型式、機械メーカーが記述する性能に基づく実施例と頻度を表示している。

    表の詳細は原文を参照ください。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の用語の定義があります。
    SOPには機器の操作やメンテナンス等についても示すこと。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・空調システムの機械操作とメンテナンスの手順書と記録書は整備、保管し、必要に応じて改訂すること。
    ・空調システムの機械操作とメンテナンスの手順書と計画図、計画書、報告書は必要に応じて改訂すること。
    ・空調システムの機械操作とメンテナンスの手順書には下記のような情報を記載すること。
      システムの状態、操作手順、異常時の対策・試運転時のデータ
      保全手順、設備メーカーのリスト、予備部品リスト
      設備データ、能力表、機械メーカー文書、制御系記述、電気図面、完成図    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・空調システムの設備に関する計画的な予防保全を実施すること。
    ・メンテナンス活動は製品品質に悪影響を与えないよう、製造時間外に設定すること。設備が停止した場合には、原因究明や影響評価が求められ、是正や予防の措置が取られることがあり、クオリフィケーションや再クオリフィケーションが必要になることがある。
    ・HEPAフィルターは適格な担当者が交換し、更新後のフィルターにリークテストを実施すること。
    ・記録文書は充分な期間、保管すること。
    備　考 （１／４）を参照
    004：保全・保守・メンテナンス　生産設備（1/3）
    国 日本 日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・麻薬対策課長 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 品質リスクマネジメントに関するガイドライン 「PIC/SのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 「PIC/SのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について
    発行年 2011年 2006年 2015年 2013年
    記載内容 １２． 製造設備及びユーティリティの適格性評価
    １２．１ 一般要件
    5) 職員の動き及び無菌製品に係る製品への介入を最小のものとすること。また機器の運転、保全、修理、調整などは、可能な限り重要区域の外から行えるように考慮すること。    		 １４． 無菌製造設備の定置清浄化（CIP）
    １４．５ 保守・管理
    CIPパラメータである圧力，温度，流量に影響を与えるポンプなどの重要な機器については定期的に保守・管理を行うこと。重要な機器を交換する場合は、同等の性能の機器を選定し交換前と同等なCIPが実施できることを検証し、文書化すること。    		 １５． 無菌製造設備の定置蒸気滅菌（SIP）
    1５. ４ 保守・管理
    滅菌用蒸気の導入や凝縮水の排水が速やかに行われるようバルブやスチームトラップは定期的に保守を行うこと。SIP対象部の配管の形状やサイズ、スチームの供給条件を変更した場合はバリデーションを実施すること。    		 １９． アイソレータシステム／バリアシステム／ブローフィルシール
    １９．１ アイソレータシステム
    適切に設計されたアイソレータは高度な無菌性環境が達成されるが、完全に密閉された空間ではない。従って、薬理活性の高い薬物の製造においては内部を陰圧に保持したアイソレータが用いられることもあるが、通常の無菌医薬品に係る製品の製造においては、内部が陽圧に保持されたアイソレータが用いられる。また，製品の無菌性を高度に保証するためには、HEPAフィルター、グローブ、ハーフスーツ及び各種シール部の保守・点検を含む包括的な予防保全プログラムが必要である。    		 【参考情報】
    A5 ケミカルハザード対策
    A5.2 リスクマネジメントプロセス
    A5.2.2 リスク分析（曝露分析）
    患者や製造作業者が，化学物質に曝露されるリスクは，各製造工程のライフサイクル（製造、切り替え洗浄，部品交換，保全などの全製造段階）において取り扱う化学物質の物理的化学的特性（粉体、液体、エアロゾル、粒度、比重、溶解性など）と製造工程自体の特性（開放系／閉鎖系、封じ込め装置、防護具、集塵、定置洗浄、定置湿潤など）に依存する。曝露分析は、定常的におこなわれる製造工程のライフサイクルのみならず、封じ込め装置の破綻といった予測される非定常状態についても実施されなくてはならない。    		 付属書Ⅱ：品質リスクマネジメントの潜在用途
    Ⅱ.4 施設、設備、ユーティリティのための品質リスクマネジメント
    施設／設備の設計
    建物や施設を設計する際、適切な管理区域を定める。
    （例）
    ・物と人の動線
    ・汚染の最小化
    ・防虫管理方法
    ・混同の防止
    ・開放系装置か閉鎖系装置か
    ・クリーンルームかアイソレータ技術か
    ・専用又は分離された施設／設備か
    等。
    製品に直接接触する装置や容器類の適切な材質を決める（例えばステンレススチールの種類、ガスケット、潤滑剤の選定）。
    適切なユーティリティを決める（例えば蒸気、ガス、電力源、圧縮空気、空調システム（HVAC）、水）。
    関係する設備に対して、予防保全のための適切なメンテナンス方法を決める（例えば必要な予備部品の在庫）。

    キャリブレーション／予防保全
    適切なキャリブレーション及びメンテナンスの日程を決める。    		 別紙（１４）　PIC/S　GMPガイドライン　アネックス１５
    クオリフィケーション及びバリデーション
    3．設備、施設、ユーティリティ及びシステムのクオリフィケーション段階
    設備据付時適格性評価（IQ)
    3.9 IQは、これらに限定されないが以下を含まなければならない：
    iii. 供給業者の操作及び作業説明書、及びメンテナンス要求事項の収集と確認    		 別紙（５）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６
    医療用ガスの製造
    設備
    15．設備の修理、保守管理（清掃、パージを含む）が、医療用ガスの品質に悪影響を与えてはならない。特に、手順では、システムの完全性が損なわれるような内容を含む修理と保守点検操作の後にとられる対策について記述すること。具体的には、設備の使用可否判定前に最終製品の品質に悪影響を与えるような汚染がないことを示すこと。記録は保存すること。    		 別紙（５）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６
    医療用ガスの製造
    製造
    シリンダーと移動型極低温容器への充填と表示
    25　シリンダー、移動型極低温容器及びバルブは、初回製造での使用開始前に確認し、適切に保守管理すること。医療機器が適合性評価手順に従って処理された場合は、保守管理は医療機器製造業者の指示書の内容を遵守すること。

    26.確認及び保守管理操作は、医薬品の品質及び安全性に影響を与えてはならない。容器の耐圧試験に使用される水は、少なくとも飲料水の品質であること。
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    一般要件について：
    ・無菌製品への介入は最小とすること。
    ・機器の運転、保全は、可能な限り重要区域の外から行えること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌製造設備の定置清浄化について：
    ・CIPパラメータで重要な機器は定期的に保守・管理を行うこと。
    ・重要な機器を交換する場合は交換前と同等なCIPが実施できること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌製造設備の定置蒸気滅菌について：
    ・滅菌用蒸気や凝縮水の排水が速やかに行われるよう定期的に保守を行うこと。
    ・SIP対象部の供給条件を変更した場合、バリデーションを実施すること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    アイソレータシステムについて：
    ・通常の無菌医薬品に係る製品の製造においては、内部が陽圧に保持されたアイソレータが用いられる。
    ・製品の無菌性を高度に保証するためには、各種シール部の保守・点検を含む包括的な予防保全プログラムが必要である。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    リスク分析（曝露分析）について：
    ・曝露分析は、定常的におこなわれる製造工程のライフサイクルのみならず、封じ込め装置の破綻といった予測される非定常状態についても実施されなくてはならない。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    施設／設備の関係する設備に対して、予防保全のための適切なメンテナンス方法を決めること（例えば必要な予備部品の在庫）。

    キャリブレーション、予防保全について：
    適切なキャリブレーション及びメンテナンスの日程を決めること。

    注釈：ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use:医薬品規制調和国際会議）ガイドラインの原文は以下。 ”ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE QUALITY RISK MANAGEMENT Q9”    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    適格性評価及びバリデーションの設備据付時適格性評価（IQ)について：
    供給業者の操作及び作業説明書、及びメンテナンス要求事項の収集と確認を含めること。    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    建物及び設備の保守作業について：
    修理や保守作業が、医療用ガスの品質に影響を与えないこと。
    手順書にシステムの完全性が損なわれるような内容を含む修理と保守点検操作の後にとられる対策について記述すること。    		 対象医薬品：医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・極低温の液化ガスの移送と配送のシリンダー、移動型極低温容器及びバルブについて、初回製造での使用開始前に確認し、適切に保守管理すること。
    ・シリンダーと移動型極低温容器について、保守作業が、医療用ガスの品質に影響を与えないこと。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    004：保全・保守・メンテナンス　生産設備（2/3）
    国 日本 欧州 欧州 欧州 欧州 欧州 欧州 米国
    発行機関 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION FDA
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡     		COMMISSION DELEGATED REGULATION (EU) COMMISSION DIRECTIVE (EU) GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 supplementing Regulation（EU）No.536/2014 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council as regards the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products for human use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER C--DRUGS: GENERAL

    PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS
    発行年 2012年 2014年 2017年 2009年 2009年 2010年 2015年 2018年
    記載内容 別紙（２）　　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    設備
    57. 設備、装着物、及び付帯設備は、可能な限り操作、維持管理、修理等を清浄区域外からできるよう設計し、設置すること。　それらの滅菌が必要な場合は、完全に組み立てが終了してから行うこと。

    60. 滅菌設備、空調設備、濾過設備、空気のベントフィルター、ガスフィルター、水処理・製造・貯蔵分配設備、等の全ての設備はバリデーション及び計画的維持管理の対象とすること。（修理・点検からの）正常使用への復帰は承認を得なければならない。     		別紙（４）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３
    放射性医薬品の製造
    建物及び設備
    20. 予防保全、校正、適格性評価プログラムを行い、放射性医薬品の生産に使用される全ての設備及び装置が適切であり適格とされていることを保証しなければならない。これらは、有能な従業員が行い、記録及び日誌を保管しなければならない。    		 Article 7
    Premises and equipment
    2. The manufacturer shall ensure that the premises and manufacturing equipment are laid out, designed and operated in such a way as to minimise risk of error and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid contamination, cross contamination and any other adverse effect on the quality of the investigational medicinal product.    		 Article 8
    Premises and equipment
    2.The Member States shall require that the premises and manufacturing equipment are laid out, designed and operated in such a way as to minimise the risk of error and to permit effective cleaning and maintenance in order to avoid contamination, cross contamination and, in general, any adverse effect on the quality of the product.    		 ANNEX 1
    Manufacture of Sterile Medicinal Products
    Equipment
    57. As far as practicable equipment, fittings and services should be designed and installed so that operations, maintenance and repairs can be carried out outside the clean area. If sterilisation is required, it should be carried out, wherever possible, after complete reassembly.

    60. All equipment such as sterilisers, air handling and filtration systems, air vent and gas filters, water treatment, generation, storage and distribution systems should be subject to validation and planned maintenance; their return to use should be approved.    		 ANNEX 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Premises and equipment
    20. Preventive maintenance, calibration and qualification programmes should be operated to ensure that all facilities and equipment used in the manufacture of radiopharmaceutical are suitable and qualified.These activities should be carried out by competent personnel and records and logs should be maintained.    		 ANNEX 6
    Manufacture of Medicinal Gases
    Equipment
    15. Repair and maintenance operations (including cleaning and purging) of equipment, should not adversely affect the quality of medicinal gases. In particular, procedures should describe the measures to be taken after repair and maintenance operations involving breaches of the system’s integrity. Specifically it should be demonstrated that the equipment is free from any contamination that may adversely affect the quality of the finished product before releasing it for use. Records should be maintained.    		 ANNEX 6
    Manufacture of Medicinal Gases
    Production
    Filling and labelling of cylinders and mobile cryogenic vessels
    25. Cylinders, mobile cryogenic vessels and valves should be checked before first use in production, and should be properly maintained. Where CE marked medical devices are used, the maintenance should address the medical device manufacturer’s instructions.

    26. Checks and maintenance operations should not affect the quality and the safety of the medicinal product. The water used for the hydrostatic pressure testing carried out on cylinders should be at least of drinking quality    		 ANNEX 15
    Qualification and Validation
    3. QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT, FACILITIES, UTILITIES AND SYSTEMS. Installation qualification (IQ)
    3.9. IQ should include, but is not limited to the following: iii. Collection and collation of supplier operating and working instructions and maintenance requirements;    		 Subpart D--Equipment
    Sec. 211.67 Equipment cleaning and maintenance.
    (a) Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitized and/or sterilized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination ・・・
    (b) Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment,
    （中略）
    (1) Assignment of responsibility for cleaning and maintaining equipment;
    (2) Maintenance and cleaning schedules, including, where appropriate, sanitizing schedules;
    (3) A description in sufficient detail of the methods, equipment, and materials used in cleaning and maintenance operations, ・・・
    （中略）
    (c) Records shall be kept of maintenance, cleaning, sanitizing, and inspection as specified in 211.180 and 211.182.
    概　要 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    設備に関する自己点検について：
    ・可能な限り操作、維持管理、修理等を清浄区域外からできるよう設計し、設置すること。
    ・滅菌が必要な場合は、完全に組み立てが終了してから行うこと。
    ・全ての設備はバリデーション及び計画的維持管理の対象とすること。    		 対象医薬品：放射性医薬品

    以下の要件があります。
    建物及び設備に関する点検について：
    予防保全を行うこと。全ての設備及び装置が適切であり適格とされていることを保証すること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    施設及び機器について：
    製造業者は、メンテナンスが行えるよう施設と製造装置のレイアウト、設計、操作が確実に行えるようにすること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    施設および機器について：
    加盟国は建物と製造設備が製品品質への悪影響を避けるような効果的な清掃と保全を可能にするように配置、設計すること。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「別紙（2）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造」「設備　57. 」「設備　60 」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：放射線医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス３　放射線医薬品の製造」「建物及び設備　全般事項　20」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６　医療用ガスの製造」「設備 16」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：医療用ガス

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス６　医療用ガスの製造」「製造 25」「製造 26」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス15　クオリフィケーション及びバリデーション」「設備据付時適格性評価（IQ) 3.9」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    設備等の保全
     ・適切な間隔での設備等の保全を行うこと。
    製造設備の衛生管理手順書
     ・使用する器具を含む設備の保全を行うための手順書を作成し、これを遵守すること。
     ・設備の保全の責任者の割り当てること。
     ・保全日程計画を作成すること。（該当する場合には、清浄化作業日程計画を含むこと。）
     ・保全作業で使用する方法、設備、及び物品の詳細な記述を含むこと。
     ・保全を保証するため必要な機器の分解と組み付け方法の詳細な記述を含むこと。

    §211.180および§211.182に規定されているように、保全の記録を保持していること。

    注釈：Sec.211.180 General requirements.（一般要件）
          Sec.211.182 Equipment cleaning and use log.（装置の清浄化および使用ログ）
    備　考 （１／３）を参照
    004：保全・保守・メンテナンス　生産設備（3/3）
    国 --- --- --- ---
    発行機関 WHO WHO WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    48th report

    Annex 2
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products: main principles

    WHO Technical Report Series, No. 986, 2014    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 4
    WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 2
    WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2014年 2011年 2011年 2011年
    記載内容 13. Equipment
    13.1 Equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. The layout and design of equipment must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and, in general, any adverse effect on the quality of products.    		 16. Good practices in production
    16.24 Repair and maintenance operations should not present any hazard to the quality of the products.    		 12. Equipment
    12.3 As far as possible, equipment fittings and services should be designed and installed so that operations, maintenance and repairs can be carried out outside the clean area. Equipment that has to be taken apart for maintenance should be re-sterilized after complete reassembly, wherever possible.

    12.4 When equipment maintenance is carried out within a clean area, clean instruments and tools should be used and the area should be cleaned and disinfected again, where appropriate, before processing recommences, if the required standards of cleanliness and/or asepsis have not been maintained during the maintenance work.

    12.5 All equipment such as sterilizers, air-handling and filtration systems,air vent and gas filters, water treatment, generation, storage and distribution systems should be subject to validation and planned maintenance; their return to use should be approved.
    （続き）

    12.6 Water-treatment plants and distribution systems should be designed,constructed and maintained so as to ensure a reliable source of an appropriate qualtiy. They should not be operated beyond their designed capacity. Consideration should be given to including a testing programme in the maintenance of a water system. Water for injection should be produced, stored and distributed in a manner which prevents the growth of microorganisms, e.g. by constant circulation at a temperature above 70 ℃ or not more than 4 ℃(8).    		 6. Premises and equipment
    6.2 Equipment
    6.2.2 Maintenance
    Maintenance, cleaning and calibration should be performed regularly and should be recorded. Maintenance of equipment should be carried out at intervals according to a documented schedule.
    The maintenance programmes should be established on the basis of qualification activities. The intervals should be defined according to the instructions of the manufacturer of the equipment. Where intervals are not defined by the equipment manufacturer, maintenance should be carried out at least annually. Different intervals may be defined on the basis of a risk assessment. If no regular maintenance activities are recommended by the manufacturer, at least a functional control should be performed according to documented procedures. All maintenance activities should be documented.
    The maintenance reports of external technical services should be checked and countersigned by the staff of the blood establishment in order to decide if action needs to be taken as a result of the maintenance outcome. The maintenance documents should include sufficient information to determine what types of checks have been performed.
    （続き）

    Maintenance should also be carried out on equipment that is not in regular use, including back-up systems.
    Instructions for use, maintenance, service, cleaning and sanitization should be available in a language that is understood by the user. There should be written procedures for each type of equipment, detailing the actions to be taken when malfunctions or failures occur. Defective equipment, or equipment that is not in service, should be clearly labelled and if possible removed from the working area.
    The maintenance of sterile connecting devices should include a check of the tensile strength. Furthermore, as it is a very critical piece of equipment, there should be regular functional checks of the integrity of the tubing weld.
    In general, functional tests should also be considered for other pieces of equipment ― such as for balances before use after they have been moved or transported to a mobile site.
    （続き）

    A regular maintenance programme, including appropriate intervals, should be in place for all critical laboratory equipment or systems. A procedure should be implemented for releasing equipment after maintenance or intervention.
    If the maintenance is contracted out (e.g. to the supplier) the work should be documented. Equipment should be evaluated to determine if it is still capable of expected performance prior to returning it to service for manufacturing blood components.    		 4. Equipment
    Each item of equipment, instrument or other device used for testing, verification and calibration should be uniquely identified.
    As part of its quality system, a laboratory should have a documented programme for the qualification, calibration, performance verification, maintenance and a system for monitoring the use of its equipment.

    4.1 Maintenance of equipment
    4.1.1 Maintenance of essential equipment should be carried out at predetermined intervals in accordance with a documented procedure.
    Detailed records should be kept. (For examples of maintenance of equipment and intervals see Appendix 2.)    		 Appendix 2
    Examples of maintenance of equipment
    This information is provided as an example and the frequency will be based on the need, type and previous performance of the equipment and on the recommendations in suppliers’ manuals.
    概　要 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    設備について：
    設備は製剤操作の実施に適した形に配置、設計、建設、アレンジ、メンテナンスすること。
    設備の配置と設計はミスするリスクの最小化とコンタミと汚れの蓄積をさけるような清掃と保全し、製品品質に悪影響を与えないことを目的とすること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    製造における規範について：
    修理とメンテナンス作業が製品品質を危険にさらすようなことがあってはならない。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    以下の要件があります。
    可能な限り、設備調整と作業が清浄区域外で操作及びメンテナンス、修理等を実施できるように設計、据付すること。
    一部が設備のメンテナンスのため取り外した場合、再取付けが完了後、可能な限り再滅菌を行うこと。
    設備メンテナンスが清浄区域内で実施される場合、メンテナンス作業中に要求された清浄度と滅菌レベルが確保できない場合は、清浄化された機器と工具を使用し、製造工程を再開する前に、作業範囲を清浄化、再滅菌を行うこと。
    滅菌、空調、フィルターシステム、換気、ガスフィルター、水処理と精製水製造・保管・分配システムは、バリデーションと計画的なメンテナンス対象であり、再稼働において、承認が必要である。
    水処理プラント及び送水システムは、適切な品質の水の信頼できる供給源となりえるように設計し、組立て、維持管理すること。システムは予め設計された能力を超えて運転しないこと。水システムの維持管理において、試験プログラムを設定する際には十分に考慮すること。注射用水は、微生物の増殖を防ぐように、例えば70℃より上又は4℃以下の一定の循環によって、製造・貯蔵・送水すること。
    (続き）
    注釈：　Good manufacturing practices for pharmaceutical products: Water for pharmaceutical use In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 929, 2005)参照のこと。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来医薬品

    以下の要件があります。
    メンテナンス、清掃、キャリブレーションは定期的に実施、記録すること。
    設備メンテナンスは文書により計画された周期に従って実施すること。
    メンテナンス計画はバリデーション活動の基礎として計画すること。
    メンテナンス周期は設備メーカーの取扱説明書に基づいて決定すること。
    設備メーカーがメンテナンス周期を決めていない場合は、最低でも年１回周期とすること。
    設備メーカーが決めた周期でなくても、リスク評価に基づいてメンテナンス周期を決めることができる。
    設備メーカーが定期メンテナンスを推奨していない場合は、手順書に従った機能点検だけでも実施すること。
    全てのメンテナンス活動は文書記録すること。
    社外の技術サービスによるメンテナンス報告書は、血液製剤の社内担当社が点検し、追記署名し、メンテナンス活動の結果による対策が必要かどうか判断すること。
    メンテナンス文書にはどのような点検が実施されたかということを詳しく記録すること。

    （続き）
    保全は常用機ではないバックアップシステムを使用しても良い。
    使用、メンテナンス作業、清掃、滅菌の手順書は担当者に理解できる言語で記述されたものであること。
    手順書には全ての型式の設備について、不具合や欠陥が発生した時の対策を記述すること。
    欠陥のある設備あるいは稼動していない設備はわかり易くラベル表示するか、作業室から移動させること。
    滅菌関連機器のメンテナンスは負荷試験による点検を含むこと。
    その点検は設備にとって大変、重要である。
    一般に、機能点検は他の機器についても考慮すべきであり、例えば、電子天秤を使用前あるいは移動後に点検することである。

    （続き）
    適切な周期での定期メンテナンス計画は研究設備あるいはシステムの全ての重要機器に適用すべきである。
    手順書はメンテナンスなどの手入れ後に使用可能宣言するために使用すること。
    メンテナンスが納入業者の契約外になった場合、その事実を文書記録すること。
    設備は血液製剤製造作業に復帰させる前に、期待された性能が確保されていることと評価すること。    		 対象医薬品：医薬品の微生物試験施設

    以下の要件があります。
    試験装置について：
    ・試験、検証、校正に使用する設備、装置、その他の機器にはそれぞれ個別のIDを付与すること。
    ・各試験施設は、品質管理システムの一部として、使用装置の適格性、校正、性能試験、メンテナンス及び監視のための文書化されたプログラムを保持すること。

    試験装置のメンテナンスについて：
    ・主要装置のメンテナンスは、あらかじめ定められた間隔で手順に従い実施すること。    		 対象医薬品：医薬品の微生物試験施設

    以下の要件があります。

    設備・装置のメンテナンスに関する設備の要求や種類、以前の性能、及びサプライヤーマニュアルの推奨に基づいて、メンテナンス頻度を示している。
    備　考 （１／３）を参照
    005：保全・保守・メンテナンス　空気調和設備
    国 --- ---
    発行機関 WHO WHO
    分　類 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 4
    WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2011年
    記載内容 9. Manufacturing
    9.9 Storage
    All storage equipment should be subject to qualification, cleaning and preventive maintenance. Thermometers or temperature sensors should be calibrated annually. The temperature deviation to the standard measuring device should not exceed 1℃.    		 4. Protection
    4.2 Air filtration
    4.2.5 Where possible ventilation dampers, filters and other services should be designed and positioned so that they are accessible from outside the　manufacturing areas (service voids or service corridors) for maintenance purposes.
    4.3 Unidirectional airflow
    4.3.9 Return or exhaust air grilles in rooms or at weigh or sampling booths should preferably be of the perforated grille types, which are easy to clean.
    Return/exhaust air filters can either be installed at the room terminal or in the air-handling unit. Maintenance and cleaning of filters and ducts should　be addressed to ensure constant airflow.
    概　要 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来医薬品

    以下の要件があります。
    保管
    ・すべての保管設備は適格性評価対象とし、清掃、予防メンテナンスを行うこと。温度計や温度センサーは毎年校正を行うこと。標準器に対し温度差が1℃を超えないこと。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    エアーフィルトレーション（空気ろ過）
    ・換気設備のダンパ、フィルターその他の設備は、可能な限り製造エリア外からのアクセスでメンテナンスを行うこと。

    上記のWHO Technical Report Series, No. 961, 2011については、以下が最新版となります。
    WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 52nd report
    Annex 8
    Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products
    WHO Technical Report Series, No. 1010 ,2018    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    一方向気流
    ・レタンや排気におけるフィルターとダクトのメンテナンスや清掃は、定常的な風量を確保するために必要である。
    備　考 条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    006：保全・保守・メンテナンス　製造用水設備
    国 日本 日本 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    46th report

    Annex 2
    WHO good manufacturing practices:water for pharmaceutical use

    WHO Technical Report Series, No. 970, 2012
    発行年 2011年 2012年 2011年 2012年
    記載内容 【参考情報】
    A2 製薬用水
    A2.2 製薬用水のバリデーション

    8) 保全プログラム
    既にバリデーションが実施された製薬用水設備について、工程管理の定期照査について手順書等を適切に作成し実施するとともに、定期的再バリデーション（再校正を含む。）についてバリデーション実施計画書（スケジュールを含む。）及び手順書等を適切に作成の上実施し、その結果を踏まえ必要に応じ予防措置又は是正措置（適切な変更管理を含む。）を採ること。.    		 A2.5 製薬用設備の維持管理

    水の設備を管理状態に保つことを確実とするために予防的保全計画を確立すべきであり、そのプログラムには，次のような事項を含めること。
    1) 設備を運転するための方法
    2) 重要な品質特性及び運転条件のモニタリングプログラム
    3) 定期的なサニタイゼーションスケジュール
    4) 設備構成要素の予防的維持管理及び校正
    5) 設備及びその運転条件に対する変更管理
    6) 装置の一時停止時及び再稼動時においての手順
    特に超ろ過膜処理装置に関する手順については，膜面の劣化によるリークの恐れという観点から十分な配慮を行うこと
    7) 用水設備及びメンテナンスの理解    		 A2.6 変更管理

    設備について改造あるいは増設を行った場合又はその運転方法を変更した場合は、その変更が製薬用水の品質に及ぼす影響を評価すること．その変更により、設備の再評価が必要と判断される場合は、その内容に応じ適切なバリデーションを行う必要がある。保全プログラムの一環として、これら変更時の管理方法を定めておくこと。これらの変更管理手順は、バリデーションと保全の一環として，プログラムに定めておくこと。    		 別紙（８）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス９
    液剤、クリーム剤及び軟膏剤の製造
    製造
    4. 製造において使用する水の化学的及び微生物学的品質を特定し、モニターする必要がある。微生物増殖のリスクを避けるため、水システムの保守点検に注意を払う必要がある。水システムの化学的消毒後にはバリデーションを実施済のフラッシング手順に従って消毒薬が効果的に除去されたことを保証する必要がある。    		 ANNEX　9
    Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
    Production
    4. The chemical and microbiological quality of water used in production should be specified and monitored. Care should be taken in the maintenance of water systems in order to avoid the risk of microbial proliferation. After any chemical sanitization of the water systems, a validated flushing procedure should be followed to ensure that the sanitising agent has been effectively removed.    		 7. Operational considerations
    7.4 Maintenance of water systems
    7.4.1 WPU systems should be maintained in accordance with a controlled, documented maintenance programme that takes into account the following:
    - defined frequency for system elements;
    - the calibration programme;
    - SOPs for specific tasks;
    - control of approved spares;
    - issue of a clear maintenance plan and instructions;
    - review and approval of systems for use upon completion of work;
    - record and review of problems and faults during maintenance.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・保全プログラムのとして、工程管理の定期照査および定期的再バリデーションについて手順書等の適切な作成と実施すること。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・予防的保全計画を確立すること。
    ・計画に含めるべき事項が示されている。
    ・超ろ過膜処理装置に関する手順については，膜面の劣化によるリークの恐れという観点から十分な配慮を行うこと。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・変更時の管理手順、方法を、保全プログラムの一環としての定めておくこと。    		 対象医薬品：液剤、クリーム剤及び軟膏剤

    以下の要件があります。
    ・水システムの微生物増殖のリスクを避けるため、保守点検に注意すること。    		 対象医薬品：液剤、クリーム剤及び軟膏剤

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス9　液剤、クリーム剤及び軟膏剤の製造」「製造4..」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・製造用水システムは管理、文書化された計画に従って保全され、下記の事項を考慮すること。
    ─システム構成要素ごとの保全頻度
    ─キャリブレーション計画
    ─規格業務用SOP
    ─承認された予備部品の管理
    ─明確な保全計画と手順書の発行
    ─完了した作業を照査、承認するシステム
    ─保全中の問題と欠陥の記録と照査
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    007：保全・保守・メンテナンス　コンピューター
    国 日本 欧州
    発行機関 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION
    分　類 医薬食品局完成指導・麻薬対策課 GMP
    法規類
    タイトル    		 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2012年 2011年
    記載内容 別紙（１０）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１１ コンピュータ化システム
    用語
    ライフサイクル：
    設計、規格、プログラム作成、試験、設置、操作、保守管理を含めた、初期の要求事項から廃棄までのシステムの耐用期間における全段階。

    システムオーナー：
    コンピュータ化システム及びシステム上に存在するデータのセキュリティの有用性、及び保守管理に対して責任を負う人物。    		 ANNEX 11
    Computerised Systems
    Glossary
    Life cycle:
    All phases in the life of the system from initial requirements until retirent including design, specification, programming, testing, installation, operation, and maintenance.

    System owner:
    The person reponsible for the availability, and maintenance of a computersed system and for the security of the data residing on that system.
    概　要 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    用語の定義の中で、ライフサイクルには、保守管理が含まれるとあります。
    またシステムオーナーは、保守管理に対して責任を負う人物とあります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス11　コンピュータ化システム」「用語」と同じ内容となります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ISPE　Baseline　Guide、GAMPガイドについては本表の情報外としています。
    008：保全・保守・メンテナンス　建築関連（1/2）
    国 日本 日本 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 FDA
    分　類 医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル    		 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 「PIC/SのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 21CFR211.58
    発行年 2017年 2013年 2018年
    記載内容 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３ 章建物及び設備
    原則
    実施される作業にふさわしいように、建物及び装置を配置し、設計し、建造し、供用し、保守管理しなければならない。その配置及び設計は、過誤のリスクを最小にすることを目途とするとともに、交叉汚染、じん埃又は汚れの蓄積及び（ 一般的に）製品品質への悪影響を回避するために、有効な洗浄及び保守管理を可能とするものでなければならない。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３章 建物及び設備
    建物
    全般事項
    3.2. 補修及び保守管理作業が製品の品質にいかなる危険も示さないことを保証するよう、建物は注意深く維持管理されること。詳細な文書化された手順に従い清掃し、該当する場合には消毒しなければならない。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３章 建物及び設備
    建物
    製造区域
    3.10. 配管、照明取り付け具、換気及び他のサービス供給箇所は、清掃しにくい窪みの形成を回避するように設計及び配置すること。保守の目的の為、できる限り製造区域外から到達可能でなければならない。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３章 建物及び設備
    建物
    付随区域
    3.32. 保守管理の作業場は、製造区域からできるだけ離されていること。部品及び工具が製造区域で保管される場合には常に、それらはその用途に専用の部屋又はロッカー中で保管されなければならない。    		 別紙（１）PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1
    第３章　建物及び設備
    設備
    3.35.　修復及び保守管理作業は製品品質に対し、いかなる危険も示さないこと。    		 別紙（６）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス７
    植物性医薬品の製造
    建物
    保管区域
    3. 保管区域の清浄性及び的確な保守管理には特別な注意を払うこと。特に埃が発生する場合は、注意すること。    		 Subpart C--Buildings and Facilities Sec. 211.58 Maintenance.
    Any building used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be maintained in a good state of repair.
    概　要 対象医薬品：全般

    建物について以下の要件があります。
    ・実施される作業にふさいわしいように保守管理すること。
    ・建物の配置及び設計は、交叉汚染、じん埃又は汚れの蓄積及び（ 一般的に）製品品質への悪影響を回避するために有効な洗浄や保守管理を可能とするものでなければならない。    		 対象医薬品：全般

    建物について以下の要件があります。
    ・補修及び保守管理作業が製品の品質にいかなる危険も示さないことを保証するよう、建物は注意深く維持管理されること。
    ・詳細な文書化された手順に従い清掃し、該当する場合には消毒しなければならない。    		 対象医薬品：全般

    製造区域について以下の要件があります。
    ・配管、照明取り付け具、換気及び他のサービス供給箇所は、清掃しにくい窪みの形成を回避するように設計及び配置すること。
    ・保守の目的の為、できる限り製造区域外から到達可能でなければならない。    		 対象医薬品：全般

    付随区域について以下の要件があります。
    ・保守管理の作業場は、製造区域からできるだけ離されていること。
    ・部品及び工具が製造区域で保管される場合には常に、それらはその用途に専用の部屋又はロッカー中で保管されなければならない。    		 対象医薬品：全般

    設備について以下の要件があります。
    ・修復及び保守管理作業は製品品質に対し、いかなる危険も示さないこと。    		 対象医薬品：植物性医薬品

    以下の要件があります。
    ・保管区域の清浄性及び的確な保守管理には特別な注意を払うこと。特に埃が発生する場合は、注意すること。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・製造工程、包装工程、保管工程で使用される全ての建物は好ましい状態になるように保全されなければならない。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ISPE　Baseline　Guideについては本表の情報外としています。
    008：保全・保守・メンテナンス　建築関連（2/2）
    国 欧州 欧州 --- ---
    発行機関 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分　類 GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    48th report

    Annex 2
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products: main principles

    WHO Technical Report Series, No. 986, 2014    		 WHO　Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations
    45th report

    Annex 4
    WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2015年 2009年 2014年 2011年
    記載内容 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PRINCIPLE
    Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products.    		 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PREMISES
    General
    3.2 Premises should be carefully maintained, ensuring that repair and maintenance　operations do not present any hazard to the quality of products. They should be cleaned　and, where applicable, disinfected according to detailed written procedures.    		 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PREMISES
    Production Area
    3.10 Pipework, light fittings, ventilation points and other services should be designed and sited to avoid the creation of recesses which are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible from outside the manufacturing areas.    		 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PREMISES
    Ancillary Areas
    3.32 Maintenance workshops should as far as possible be separated from production areas. Whenever parts and tools are stored in the production area, they should be kept in　rooms or lockers reserved for that use.    		 Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PREMISES
    EQUIPMENT
    3.35. Repair and maintenance operations should not present any hazard to the quality of the products.    		 ANNEX 7
    Manufacture of Herbal Medicinal Products
    Premises & Equipment
    Storage areas
    3. Special attention should be paid to the cleanliness and maintenance of the storage areas particularly when dust is generated.    		 12. Premises
    General
    12.6 Premises should be carefully maintained, and it should be ensured that repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of products.
    Ancillary areas
    12.13 Maintenance workshops should if possible be separated from production areas. Whenever parts and tools are stored in the production area, they should be kept in rooms or lockers reserved for that use.
    Production areas
    12.28 Pipework, light fittings, ventilation points and other services should be designed and sited to avoid the creation of recesses that are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible from outside the manufacturing areas.    		 6. Premises and equipment
    6.1 Premises
    6.1.1 Design and construction
     Premises should be located, constructed, adapted and maintained to suit the operations that are to be carried out in them. Premises should be designed to permit effective cleaning and maintenance to minimize risk of contamination. The workflow should be designed and arranged to　allow for a logical flow of staff, donors and products in order to minimize the risk of errors. Working areas should not be used as passageways or storage areas.
     Ancillary areas should be separated from the donor evaluation area, and　from the screening, collection and manufacturing areas. Washing and　toilet facilities and, if required, facilities for changing or eating should be maintained in a hygienic and tidy condition. Production, testing and storage areas should besecured against entry by unauthorized persons.
     Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate　and should not adversely affect production or storage. Premises should be designed and equipped so as to afford maximum protection against the entry of animals, including insects.
     Premises should be carefully maintained and cleaned (see sections 6.2.2 and 6.2.3) and where appropriate disinfected according to detailed written standard operating procedures. Cleaning records should be retained.
    概　要 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第３章 建物及び設備」「原則」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第３章 建物及び設備」「建物　全般事項　3.2」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第３章 建物及び設備」「建物　製造区域　3.10」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第３章 建物及び設備」「建物　付随区域　3.32」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1」「第３章 建物及び設備」「設備　3.35」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：植物性医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス７」「植物性医薬品の製造」「建物　保管区域　3」と同じ内容となります。    		 対象医薬品：全般

    以下の要件があります。
    ・建物は注意を払って維持すること。
    ・修理及びメンテナンス作業は、製品の品質に危害を及ぼさないこと。


    ・メンテナンスワークショップ（保守エリア）は、製造エリアとはできるだけ分離しておくべきである。


    ・配管、照明器具、換気口その他の設備は、可能な限り製造エリア外からのアクセスによりメンテナンスを行うようにする。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来医薬品

    以下の要件があります。
    ・建物は、汚染リスクを最小にするために効果的な清掃や保守管理を可能とするよう設計されなければならない。
    ・建物は注意を払って保守や清掃を行い、適切な場合は手順書に従って消毒を行う。
    備　考 （１／２）を参照