研究・技術の解説 [２]

混合粉砕による医薬品原薬のcocrystal 結晶化
効率的なcocrystal 探索法としての
cocktail cocrystal grinding の確立

山本　克彦、池田　幸弘

要旨
　医薬品のcocrystal とは、医薬品化合物と有機酸などのカウンター分子（cocrystal former, CCF）がプロトン移動を伴わない相互作用を形成した共結晶と定義され、医薬品原薬の物性改善に応用されつつある。　Cocrystalの結晶化法として、粉砕法は化合物とCCF が直接相互作用を形成し優位にcocrystal 形成が可能であるが、試料量・実験工数が多くスループットが低いという欠点がある。著者らは同じ部分構造を持つ4 種のCCF 混合物を用いるcocrystal cocktail grinding 法（CCG 法）を考案し、効率的でスループットの高い粉砕法の構築を行った。3 つのモデル化合物での試行の結果、false negative が1 条件確認されたのみでcocrystal を鋭敏に検出可能であり、新規cocrystal も複数得ることができた。本法はcocrystal を見出すまでの工数がかかる粉砕法の問題点を改善すると共に、優先的な分子間相互作用を見出すことが可能であった。

Abstract
Pharmaceutical cocrystals are defined as complex crystals comprising the interaction between a drug substance and a cocrystal former (CCF) without a proton transfer. Cocrystals have been applied to improve the developability of drug substances. Grinding is more effective for cocrystal crystallization than the other methods because the API directly interacts with the CCF. However, this method is time-consuming and requires a large amount of sample. To overcome the demerits, we developed a cocktail cocrystal grinding (CCG) method, in which a mixture of CCFs having the same partial structure was used. Only one false negative was observed in the trials among three model compounds, indicating that CCG facilitates perceptive cocrystals detection and that it has higher throughput and requires fewer experiments than the conventional method. Also, novel cocrystals of model compounds were discovered by the CCG method. CCG is fast and efficient for cocrystal screening, and it helps identifying the predominant interactions in the cocrystals.