こちらは、平成27年 [2015]　3月27日現在のアーカイブデータです。
空気調和設備
item no.001：クリーンルーム換気回数の設定
国 日本 日本 米国 ― ―
発行機関 厚生労働省 厚生労働省 CDER WHO WHO
分　類 医薬食品局監視指導・
麻薬対策課事務連絡		 医薬食品局監視指導・
麻薬対策課事務連絡		 Guidance GMP GMP
法規類
タイトル		 無菌操作法による無菌医薬品
の製造に関する指針		 最終滅菌法による無菌医薬品
の製造に関する指針		 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms*

*WHO Technical Report Series 961 Annex 5に格納されています。		 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products*

*WHO Technical Report Series 961 Annex 6に格納されています。
発行年 2011年 2012年 2004年 2011年 2011年
記載内容 6.構造設備
6.1 構造設備の設計上の要点
26） 更衣室はエアロックの機能を設け、(中略）更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気することが望ましい。

7．無菌医薬品に係る製品の作業所
7.2.2 空気
7) 無菌操作区域の製造作業室及び更衣室においては、作業内容の製品に対する汚染リスクを評価し、定められた清浄度レベルを維持するために適切な換気回数を設定すること。 通常、直接支援区域では30回／時間，その他の支援区域の内、グレードCに相当する作業室では20回／時間を確保することが望ましい。		 5. 建物及び施設
5.1 構造設備の設計上の要点
25） 更衣室は、エアロックの機能を設け、(中略）更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。		 IV. Buildings and Facilities
C. Clean Area Separation
Air change rate is another important cleanroom design parameter. For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically acceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas.		 4. Protection
4.1.6 Air change rates are normally determined by the following considerations (could normally vary between 6 and 20 air changes per hour):
  • area condition required: whether a specific room cleanliness condition is in fact required and whether the room condition is rated for an “at rest” condition or an “operational” condition (air change rate should be selected on need rather than tradition) ・ the product characteristics (e.g. odours, hygroscopicity, etc) ・ the quality and filtration of the supply air ・ particulates generated by the manufacturing process ・ particulates generated by the operators ・ configuration of the room and air supply and extract locations ・ sufficient air to achieve containment effect and to clean up the area ・ sufficient air to cope with the room heat load ・ sufficient air to balance extract rates ・ sufficient air to maintain the required room pressure.
    		•  4. Manufacture of sterile preparation
    4.4 In order to reach the B, C and D air grades the number of air changes should be appropriate for the size of the room and the equipment and personnel present in it.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品
    更衣室について微粒子制御上、換気回数を考慮することとされています。また無菌操作区域の製造作業室及び更衣室における清浄度維持のための換気回数について、通常確保すべき換気回数が提示されています。

    なお、直接支援区域とは、重要区域のバックグランド区域を言い、無菌医薬品に係る製品が環境に直接曝露されることがない区域です。グレードCに相当する作業室とは、滅菌前の製品等及び資材が，環境に曝露される薬液の調製、無菌操作に使用する装置，器具等を洗浄するなどの製造作業を行う作業室です。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品
    更衣室について微粒子制御上、換気回数を考慮することとされています。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品
    換気回数をクリーンルーム設計の重要なパラメータとしています。
    Class100,000（装置の洗浄を行う室などの支援区域）は最低20回/時, Class100（重要区域）、とClass10,000（無菌製造室に直接隣接する区域）はそれより十分に大きい換気回数が必要、と記述されています。    		 対象医薬品：非無菌医薬品
    換気回数を設定するために考慮すべき項目が列記されています。換気回数は慣例によるのではなく、上記項目を考慮して通常6〜20回/時の範囲で設定する、となっています。    		 対象医薬品：無菌医薬品
    清浄度グレードB（無菌の調製や充てんの工程において、グレードＡ区域のバックグラウンドの環境）,グレードC,D（無菌製品の製造において、より重要度の低い工程を行う清浄区域）における換気回数は部屋の大きさ、室内に設置する装置および室内の従事者数に応じて設定する、とあります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則（厚生労働省令、2009年）、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について（事務連絡、2012年）、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex1(EMEA）には換気回数に該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.5.3. Environmental Contaminants に、最低20回/時が一般的に必要、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    またAppendix1 11.4.2 Recovery Period versus Air Change Rates に復帰時間（清浄度回復時間）と換気回数の関係が図示されています。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, 2nd edition(2007年）　8.2.5 Air Changes に4〜25回と記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air Conditioning (HVAC) 2.2.2.4 Air-Changesに、無菌施設の経験値として、Controlled Not Classified（コントロールド・ノット・クラシファイド、CNC）、EUグレードDは6〜20回、グレード8（EUグレードC）は20〜40回、グレード7（EUグレードB）は40〜60回、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    item no.002：クリーンルーム差圧の設定
    国 日本 日本 日本 日本 日本 米国 欧州 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分　類 厚生労働省令 厚生労働省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 事務連絡 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品及び医薬部外品の
    製造管理及び品質管理の
    基準に関する省令    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイド
    ラインを活用する際の
    考え方について    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1　Manufacture of Sterile Medicinal Products Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 5に格納されています。    		 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 6に格納されています。
    発行年 2004年 2009年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 第三節　無菌医薬品の製造管理及び品質管理
    （無菌医薬品の製造所の構造設備）
    第二十三条
    三 作業室は次に定めるところに適合するものであること。(中略）
    ハ 無菌操作を行う区域は、フィルターにより処理された清浄な空気を供し、かつ、適切な差圧管理を行うために必要な構造設備を有すること。    		 （特定生物由来医薬品等の製造業者等の製造所の構造設備）
    第八条ホ　作業所のうち、無菌操作を行う区域は、フイルターにより処理された清浄な空気を供し、かつ、適切な差圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。    		 6．構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    19） 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また、室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。

    7．無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持することが望ましい。当該エアロックの設計は、6.1 26)更衣室に準じる。 その他の支援区域内においても空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、適切な差圧を設けること。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    18） 清浄区域には、そこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。

    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2.2 空気
    1）空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、室間差圧を設定し、管理及び監視を行うこと。
    2）滅菌前製品のバイオバーデンを管理する上で特に重要と考えられる差圧については、監視測定を常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    3）その他、グレードA／B区域が存在する場合は、原則として無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針の要件に準じること。    		 別紙（2）PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    建物
    53. フィルターを通した空気を供給することで、周囲のグレードの低い区域に対し、陽圧を保持し、常に空気の流れの上流側でいなければならず、そして効果的な区域の清浄化が実施されなければならない。（非作業時、作業時の状態を含める。）隣接したグレードの異なる区域間の差圧は１０−１５パスカル（ガイダンス値である）であること。    		 IV. Buildings and Facilities
    C. Clean Area Separation

    It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed).
    Maintaining a pressure differential (with doors closed) between the aseptic processing room and these adjacent rooms can provide beneficial separation. In any facility designed with an unclassified room adjacent to the aseptic processing room, a substantial overpressure (e.g., at least 12.5 Pa) from the aseptic processing room should be maintained at all times to prevent contamination. If this pressure differential drops below the minimum limit, it is important that the environmental quality of the aseptic processing room be restored and confirmed.
    The Agency recommends that pressure differentials between cleanrooms be monitored continuously throughout each shift and frequently recorded. All alarms should be documented and deviations from established limits should be investigated.    		 Premises
    53. A filtered air supply should maintain a positive pressure and an air flow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15 pascals (guidance values). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, that is, the immediate environment to which a product and cleaned components which contact the product are exposed.     		4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airfl ow)

    4.7.4 A pressure differential of 15 Pa is often used for achieving containment between two adjacent zones, but pressure differentials of between 5 Pa and 20 Pa may be acceptable. Where the design pressure differential is too low and tolerances are at opposite extremities, a flow reversal can take place. For example, where a control tolerance of ± 3 Pa is specified, the implications of rooms being operated at the upper and lower tolerances should be evaluated. It is important to select pressures and tolerances such that a flow reversal is unlikely to occur.

    4.7.5 The pressure differential between adjacent rooms could be considered a critical parameter, depending on the outcome of risk analysis. The limits for the pressure differential between adjacent areas should be such that there is no risk of overlap in the acceptable operating range, e.g. 5 Pa to 15 Pa in one room and 15 Pa to 30 Pa in an adjacent room, resulting in the failure of the pressure cascade, where the first room is at the maximum pressure limit and the second room is at its minimum pressure limit.

    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.

    4.7.11 Airlocks with different pressure cascade regimes include the cascade airlock, sink airlock and bubble airlock (Figures 19?21):
    ・ cascade airlock: higher pressure on one side of the airlock and lower pressure on the other; ・ sink airlock: lower pressure inside the airlock and higher pressure on both outer sides; ・ bubble airlock: higher pressure inside the airlock and lower pressure on both outer sides.    		 11.Premises
    11.9 A filtered air supply should be used to maintain a positive pressure and an airfl ow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions; it should fl ush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of approximately 10 ‐15 Pascals (guidance value). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, i.e. the immediate environment to which the product and the cleaned components in contact with it are exposed. The recommendations regarding air supplies and pressure differentials may need to be modifi ed where it becomes necessary to contain certain materials, e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive or live viral or bacterial materials or products.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品
    無菌操作を行う区域は適切な差圧を設けること、とあります。「適切な差圧」の具体的数値表記はありません。    		 対象医薬品：無菌操作法による特定生物由来医薬品等
    無菌操作を行う区域は適切な差圧を設けること、とあります。「適切な差圧」の具体的数値表記はありません。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品
    無菌操作区域とその他の支援区域間の室間差圧は10〜15Pa又はそれ以上を推奨しています。また、無菌性確保に重要な差圧については常時モニタリングを行うこととし、異常警報システムを備えることを推奨しています。
    その他支援区域で清浄度レベルが異なる区域間は適切な差圧を設けること、とあります。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品
    清浄度レベルが異なる区域間は適切な差圧を設け、監視することと、とあります。 滅菌前製品のバイオバーデン管理に重要な差圧については常時モニタリングを行うこととし、異常警報システムを備えることを推奨しています。
    その他、グレードA／B区域が存在する場合は、無菌操作法の要件に準じること、としています。

    作業時の微粒子数として、空気清浄度レベルは”グレードAはISO5、グレードＢはISO7と定義されています。    		 対象医薬品：無菌医薬品
    グレードの異なる（清浄度レベルが異なる）区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。     		対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品
    清浄度の異なる部屋間の差圧として、扉を閉めた状態で10〜15Paが提示されています。無菌操作を行う部屋と清浄度が規定されていない部屋が隣接する場合、常時十分な差圧（例えば、最低12.5Pa)を確保すること、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品
    グレードの異なる（清浄度レベルが異なる）区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。    		 対象医薬品：非無菌医薬品
    隣接するゾーンを分離するには通常15Paの差圧を確保するが、5〜20Pa程度でも可能とされています。
    また、気流方向の逆転がおこならないように必要差圧と許容値を設けるべきであり、部屋の上限設定値とその隣室の下限設定値がオーバーラップするリスクがない値とすること、と記載されています。
    また、エアロックが差圧維持の上で重要であるとして、エアロックと隣接する前後室の圧力場の高低により、3パターンが例示されています。
    ・カスケード方式（例：30Pa→エアロック22.5Pa→15Pa）
    ・シンク方式（30Pa→エアロック15Pa←30Pa）
    ・バブル方式（15Pa←エアロック30Pa→15Pa）    		 対象医薬品：無菌医薬品
    グレードの異なる（清浄度レベルが異なる）区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.7.2 Differential Pressures(DPs) によると、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing をベースにした差圧と室圧の記載があります。また隣接する差圧の設定段階が多い場合でも室圧は最大35Pa未満に抑えることが望ましい、とあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年）　8.2.4 Room Relative Pressure に差圧は一般的に5〜15Pa、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    item no.003：クリーンルーム清浄度の設定
    国 日本 日本 日本 米国 欧州 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1　Manufacture of Sterile Medicinal Products Supplementary guidelines on good
    manufacturing practices for heating,
    ventilation and airconditioning systems
    for non-sterile pharmaceutical dosage forms*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 5
    に格納されています。    		 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 6に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 7．無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.1 清浄度レベルによる作業所の分類
    一般的に各区域の清浄度レベルは、環境空気の単位体積当たりに含まれる粒径0.5μm以上の浮遊微粒子数によって表される。また，粒径5.0μm以上の浮遊微粒子数は定期的に測定し、傾向分析を行うことにより、環境条件の劣化を早期に発見するための有効な管理項目となる。各区域に要求される空気の清浄度レベルを表１に示す。

    表1：清浄区域の分類
    名称
    空気の
    清浄度
    レベル注1）
    		 最大許容微粒子数（個／m3）
    非作業時 作業時
    ≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm
    無菌操作区域 重要区域 グレードA
    (ISO 5)
    3,520
    20
    3,520
    20
    直接支援区域 グレードB
    (ISO 7)
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    その他の支援区域 グレードC
    (ISO 8)
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    グレードD
    3,520,000
    29,000
    		 作業形態
    による注2)    		 作業形態
    による注2)
    注1) 括弧内のISOクラスは、作業時の微粒子数に対応したものである。
    注2) 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。    		 6．最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.1 清浄度レベルによる作業所の分類
    一般的に各区域の清浄度レベルは、環境空気の単位体積当たりに含まれる粒径0.5μm以上の浮遊微粒子数によって表される。また，粒径5.0μm以上の浮遊微粒子数を定期的に測定し、傾向分析を行うことにより、環境条件の劣化を早期に発見するための有効な管理項目となる。各区域に要求される空気の清浄度レベルを表１に示す。
    最終滅菌法による無菌医薬品に係る製品の作業所は、浮遊微粒子及び微生物による汚染程度が所定限度内に維持されるよう管理された区域であり、その作業内容により、充てん・閉そく区域、直接支援区域、その他の支援区域に分類される。

    表1：清浄区域の分類
    空気の
    清浄度レベル注1）
    		 最大許容微粒子数（個／m3）
    非作業時 作業時
    ≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm
    グレードA(ISO 5)
    3,520
    20
    3,520
    20
    グレードB(ISO 7)
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    グレードC(ISO 8)
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    グレードD
    3,520,000
    29,000
    		 作業形態
    による注2)    		 作業形態
    による注2)
    注1) 括弧内のISOクラスは、作業時の微粒子数に対応したものである。
    注2) 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。    		 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス１
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備の分類
    4. クリーンルーム及びクリーンエア設備はＥＮＩＳＯ１４６４４―１に従ってクラス確認しなければならない。クラス確認と工程作業中の環境モニタリングとは区別すること。各グレードの最大許容浮遊塵濃度を下の表に示す。

    グレード
    		 最大許容微粒子／リッポウメートル
    （各サイズ以上）
    非作業時 作業時
    　 0.5
    マイクロ
    メートル    		 5.0
    マイクロ
    メートル    		 0.5
    マイクロ
    メートル    		 5.0
    マイクロ
    メートル
    A 3,520 20 3,520 20
    B 3,520 29 352,000 2,900
    C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
    D 3,520,000 29,000 規定なし 規定なし
    		IV. Buildings and Facilities
    The following table summarizes clean area air classifications and recommended action levels of microbiological quality (Ref. 1).

    TABLE 1- Air Classificationsa
    Clean Area Classification
    (0.5 um particles/ft3)
    ISO Designationb
    0.5 μm particles/m3
    100
    5
    3,520
    1000
    6
    35,200
    10,000
    7
    352,000
    100,000
    8
    3,520,000
    a- All classifications based on data measured in the vicinity of exposed materials/articles during periods of activity.
    b- ISO 14644-1 designations provide uniform particle concentration values for cleanrooms in multiple industries. An ISO 5 particle　concentration is equal to Class 100 and approximately equals EU Grade A.    		 Clean room and clean air device classification
    4. Clean rooms and clean air devices should be classified in accordance with EN ISO 14644-1. Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in the following table.

    　 Maximum permitted number of particles per m3 equal to
    or greater than the tabulated size
    　 At rest In operation
    Grade
    		 0.5 μm 5.0μm 0.5 μm 5.0μm
    A 3,520 20 3,520 20
    B 3,520 29 352,000 2,900
    C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
    D 3,520,000 29,000 Not defined Not defined
    		7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.1 The required degree of air cleanliness in most OSD manufacturing facilities can normally be achieved without the use of high-efficiency particulate air (HEPA) filters, provided the air is not recirculated or 248 in the case of a single-product facility.
    Many open product zones of OSD form facilities are capable of meeting ISO 14644-1 Class 8 or Grade D, “at-rest” condition, measured against particle sizes of 0.5 Ìm and 5 Ìm, but cleanliness may not necessarily be classified as such by manufacturers.    		 4. Manufacture of sterile preparations
    4.6 Clean rooms and clean-air devices should be classified in accordance with ISO 14644 (2-3, 5-7).
    4.6.1 Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in Table 1.

    Table 1 Maximum permitted airborne particle concentrat
    　 Maximum permitted number of particles per m3 greater
    than or equal to the tabulated size
    At resta In operationb
    Grade
    0.5 μm
    5.0μm
    0.5 μm
    5.0μm
    A
    3,520
    20
    3,520
    20
    B
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    C
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    D
    3,520,000
    29,000
    Not defined
    Not defined
    a The “at rest” state is the condition where the installation is complete with equipment installed and operating in a manner agreed upon by the customer and supplier, but with no personnel present.
    b The “in operation” state is the condition where the installation is functioning in the defined operating mode and the specified number of personnel is present. The areas and their associated environmental control systems should be designed to achieve both the “at rest” and “in operation” states.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては作業形態により定める（規定しないケースもある）、とされています。

    なお、作業時、非作業時の内容についての記述はありません。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては作業形態により定める（規定しないケースもある）、とされています。

    なお、作業時、非作業時の内容についての記述はありません。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時：全ての空調設備の設置が終了し作動している。製造設備が設置され作業員がいない状態
    作業時：全ての空調設備が設定された運転条件で作動していて規定数の作業員が作業をしている状態    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    作業時の状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上の粒子径についてのみ規定しています。

    非作業時（as-built, static conditions)の内容についての記述はありません。
    作業時（dynamic condition):作業者がいて装置が据付られており、製造が行われている状態、と記載されています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μmと5.0μmの２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時(at-rest):　施設が機器の据付けを完了しており、要員が存在していない状態作業時（in opretation): 施設が指定の形式で機能しており、指定の数の要員が存在している状態、と記載されています。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    内服固形製剤の製品解放エリアでは多くの場合、0.5μmと5μmの粒子について非作業時ISOクラス8／グレードDに合った能力を有するとあるが、クラス分類しないかもしれないとあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μmと5.0μmの２つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時（at rest): 施設は、機器の据付けを完了し、顧客及び供給業者が合意した形式で運転状態にあるが、要員が存在していない状態
    作業時(in operation): 施設が指定の形式で機能しており、指定の数の要員が存在している状態
    と記載されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則には”清浄区域”の記述はありますが、具体的な粒子管理値を定める”清浄度”に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.4.1 Pharmaceutical Cleanroom Standards に、ISPE分類 Grade 5-8, CNC, Unclassified と米国、欧州の規格との比較表が示されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    item no.004：気流（方向）の規定
    国 日本 日本 日本 米国 欧州 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針    		 PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について    		 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1　Manufacture of Sterile Medicinal Products EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 3　Manufacture of Radiopharmaceuticals    		 Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 5に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2009年 2011年
    記載内容 6．構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    29） 原料の秤量作業又は容器の洗浄作業を行う部屋は隣接する
    他の部屋への影響を考慮し、シール性や気流方向に注意すること。

    7．無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    各清浄区域の環境を維持するためには、清浄度レベルの高い区域から、隣接する清浄度レベルの低い区域へ流れる適切な気流を確保することが重要である。

    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、
    室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。

    4) 重要区域（グレードA）の気流は、一方向気流とし、浮遊微粒子を
    区域外へ速やかに排出できるような流速及び均一性を有すること。また、近接する直接支援区域（グレードB）からの逆流のない気流を維持し、汚染を防止すること。    		 5. 建物及び施設
    　 5.1 構造設備の設計上の要点
    28）原料の秤量作業又は容器の洗浄作業を行う部屋は、隣接する他の部屋への影響を考慮し、シール性や気流方向に注意すること。

    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2 空調システム
    6.2.2 空気
    各清浄区域の環境を維持するためには、清浄度レベルの高い区域から、隣接する清浄度レベルの低い区域へ流れる適切な気流を確保することが重要である。    		 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン
    アネックス１　無菌医薬品の製造
    建物
    54. エアフローパターンが汚染のリスクを含んでいないことを示すこと―発塵する作業員、作業、機器から、塵を製品汚染リスクの高い側の区域に拡散しない気流パターンであることを保証しなければならない。

    アネックス３　放射性医薬品の製造
    無菌製造
    26. 放射性医薬品の生産に関しては、適切な差圧、気流の方向、空気の質を決定するために、リスク評価を適用できる。    		 IV. Buildings and Facilities
    C. Clean Area Separation
    An essential part of contamination prevention is the adequate separation of areas of operation.
    To maintain air quality, it is important to achieve a proper airflow from areas of higher cleanliness to adjacent less clean areas. It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness.
    For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed).
    When doors are open, outward airflow should be sufficient to minimize ingress of contamination, and it is critical that the time a door can remain ajar be strictly controlled .    		 Premises
    54. It should be demonstrated that air-flow patterns do not present a contamination risk, e.g. care should be taken to ensure that air flows do not distribute particles from a particle‐generating person, operation or machine to a zone of higher product risk.    		 Sterile production
    26. For manufacture of radiopharmaceuticals a risk assessment may be applied to determine the appropriate pressure differences, air flow direction and air quality.    		 3. Glossary
    pressure cascade
    A process whereby air flows from one area, which is maintained at a higher pressure, to another area at a lower pressure.

    4.5 Cross-contamination
    4.5.2 Correct directional air movement and a pressure cascade system can assist in preventing cross-contamination. The pressure cascade should be such that the direction of airflow is from the clean corridor into the cubicles, resulting in dust containment.
    4.5.5 The pressure cascade regime and the direction of airflow should be appropriate to the product and processing method used.

    9. Premises
    9.1 As the efficient operation of the air-handling system and cleanliness levels attained are reliant on the correct building layout and building finishes, the following items should be considered:
    ・ detailed diagrams depicting pressure cascades, air flow directions and flow routes for personnel and materials should be prepared and maintained;
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    秤量作業や洗浄作業による室外への汚染防止手段として気流方向に注意が必要とされています。

    また、汚染防止手段として気流の方向は下記のように定める必要があることが示されています。
    ・”清浄度レベルの高い区域” から ”隣接する清浄度レベルの低い区域”へ
    ・”無菌操作区域” から ”支援区域”へ
    ・”直接支援区域（グレードB）”から”重要区域（グレードA）”への逆流がないこと    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    秤量作業や洗浄作業による室外への汚染防止手段として気流方向に注意が必要とされています。

    また、汚染防止手段として気流の方向は下記のように定める必要があることが示されています。
    ・”清浄度レベルの高い区域” から ”隣接する清浄度レベルの低い区域”へ    		 対象医薬品：無菌医薬品
    エアフローパターンが汚染拡散の原因とならないこと、とあります。

    対象医薬品：放射性医薬品
    気流方向をリスクアセスメントにより定められる、とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    高い清浄度エリアから低い清浄度エリアへの気流が重要であるとされています。
    また、ドア解放時に、外向きの気流により室内への汚染ができるだけ少なくなるよう考慮する、とあります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    エアフローパターンが汚染拡散の原因とならないこと、とあります。    		 対象医薬品：放射性医薬品

    気流方向をリスクアセスメントにより定められる、とあります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    気流方向や差圧を適切に定めることは汚染防止上有効であるとされています。
    清浄廊下から各室への気流が塵埃の封じ込めになる、とあります。空調システムの管理上、気流方向図他を作成しておくことを勧めています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流（方向）に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年）　5.5.3 Envionmental Contaminants に、エアロックではないドアにおいて、解放時にも気流方向の逆転があってはならない、とあります。またFigure 5.1:Cleanliness Cascade Principleに、エリアと気流方向の関係が図示されており、"Clitical Area→Steril Production Background→Non-Steril Production"とされています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage 2nd edition(2009年）　7.4.1.1 Room Relative Pressure Differentials に、交差汚染が問題となるような微粒子や気化物質においては、逆流防止のため室間の気流速度や気流方向が適切でなければならない、とあります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    なお、一方向気流に関する要件は本表の比較対象外とする。
    item no.005：製品保管時の温度管理
    国 日本 日本 日本 米国 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則　　　　　　　　　　 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 5に格納されています。
    発行年 2009年 2011年 2012年 2004年 2005年 2013年 2011年 2011年
    記載内容 （特定生物由来医薬品等の製造業者等の製造所の構造設備）
    第八条
    ヲ　貯蔵設備は、恒温装置、自記温度計その他必要な計器を備えたものであること。    		 10.4 保管及び輸送の条件
    　 温度、環境圧力、振動等無菌性を維持したまま保管及び輸送を行う上でリスクとなる事項に係る条件をあらかじめ設定するとともに、設定した範囲内で保管及び輸送を実施すること。    		 別紙(1)　PIC/S GMP ガイドライン パート1
    建物
    3.3. 照明、温度、湿度及び換気は適切であり、またそれらは
    直接的又は間接的に製造及び保管中の医薬品、又は装置の
    正確な作動に対して悪影響を及ぼさないこと。

    保管区域
    3.19. 保管区域は良好な保管条件を保証するよう設計又は適応
    されていなければならない。特に、それらは清潔で乾燥し、
    許容される温度限度値内に維持しなければならない。特別な
    保管条件が必要な場合は（例えば、温度、湿度）それらを供給
    し、確認し、モニターしなければならない。    		 別紙(3)　PIC/S GMP ガイドライン アネックス2
    生物学的製剤の製造
    31. シードロット及びセルバンクの安定性と復元性の証拠を
    文書にまとめなければならない。保存容器は密封し、明確に
    表示し、適切な温度で保管しなければならない。在庫票は細
    心の注意を払って保管する。保存温度は冷凍庫の場合、連続
    的に記録し、液体窒素を使用する場合には適切に残存量をモ
    ニタリングする。設定された限界値からの逸脱及び是正措置
    はすべて記録しなければならない。    		 別紙(13)　PIC/S GMP ガイドライン アネックス14
    ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造
    17. 採血施設から製造工場まで、又は製造施設間を輸送する
    ときの血液や血漿、及び中間製品の特定の保管温度は、確認
    しバリデーション実施済のものでなければならない。製造さ
    れた製品の輸送についても同様である。

    21. プール用及び分画用の個別血漿のラベルは、欧州薬局方
    又は同等の薬局方の各条「分画用ヒト血漿」に適合しなけれ
    ばならず、少なくとも献血の個別識別番号、採血施設の名称
    及び住所或いは輸血施設の参照情報、容器のバッチ番号、保
    管温度、血漿の総体積又は総重量、使用している抗血液凝固
    薬の種類、そして採血又は分離した日時が記載されていなけ
    ればならない。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.46(b) states that “Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.”    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    PREMISES
    General
    3.3. Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.

    Storage Areas
    3.19. Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In particular, they should be clean and dry and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be provided, checked and monitored.    		 Annex 2　Manufacture of biological medicinal products for human use
    SEED LOT AND CELL BANK SYSTEM
    45. Storage containers should be sealed, clearly labelled and kept at an appropriate temperature. A stock inventory must be kept. The storage temperature should be recorded continuously and, where used, the liquid nitrogen level monitored. Deviation from set limits and corrective and preventive action taken should be recorded.

    OPERATING PRINCIPLES
    64. The compatibility of labels with ultra-low storage temperatures, where such temperatures are used, should be verified.    		 Annex 14　Manufacture of products derived from human blood or human plasma
    PRODUCTION AND QUALITY CONTROL
    6.Manufacturing
    Starting material
    6.6 The storage and transport of blood or plasma at any stage in the transport chain to the fractionation plant should be defined and recorded. Any deviation from the defined temperature should be notified to the fractionation plant. Qualified equipment and validated procedures should be used.    		 1. Introduction
    Temperature, relative humidity and ventilation should be appropriate and should not adversely affect the quality of pharmaceutical products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.
    概　要 対象医薬品：特定生物由来医薬品

    貯蔵すなわち保管において温度維持とモニタリングができることを要求しています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    保管温度の設定と、その維持ができる構造設備を要求しています。    		 対象医薬品：全般

    保管中の温度が適切であり、製品等に悪影響を及ぼさないこと、および許容される温度限度値内に維持すること、モニタリングを行うこと、とされています。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    シードロット及びセルバンクについて、保存は適切な温度で行うこと、また冷凍庫の場合、連続的に記録し、設定された限界値からの逸脱及び是正措置はすべて記録しなければならないことが要求されています。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    採血施設から製造工場まで、又は製造施設間を輸送するとき
    の血液や血漿、及び中間製品、製品の特定の保管温度は、
    確認しバリデーション実施済のものでなければならないこと、
    またプール用及び分画用の個別血漿のラベルには同保管温度
    が記載されていなければならない、とあります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    適切な温度（等）で保管（等）ができる構造設備が必要である、とされています。    		 対象医薬品：全般

    3.3 保管中の温度が適切であり、製品等に悪影響を及ぼさないこと。
    3.19 保管区域は許容される温度限度値内に維持すること、モニタリングを行うこと、とされています。    		 対象医薬品：生物学的製剤

    シードロット及びセルバンクについて、保管温度の記録を連続して行うこと、とあります。また管理基準値からの逸脱・是正・防止措置について記録すること、及び液体窒素の液面レベルをモニタリングすべきである、とあります。

    超低温保管の温度とラベルが合致していることを検証すること、とあります。    		 対象医薬品：ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    血液や血漿の保管と温度のチェーンにおいて、分画プラントまでの全てのステージについてあらかじめ定義し記録すること、また定義された温度の逸脱は分画プラントに通知されなければならない、とあります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    温度（等）は適切で製品品質に悪影響を与えないで保管（等）できることが必要である、とされています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針には（保管）温度に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1: Active pharmaceutical Ingredients 2nd edition(2007年）　8.2.1Temperature に、(中間体またはAPIについて）製品または原材料を相当な時間にわたり貯蔵する場合は温度の影響がある場合がある、とあります。また同項に、最終製品貯蔵に関するＵＳＰ限界値(15〜30℃）について記載されています。詳細は当出版物の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage 2nd edition(2009年）　7.4.1.1 Temperatureに、製品または原材料を相当な時間にわたり貯蔵する場合は温度の影響がある場合がある、とあります。また同項に、最終製品貯蔵に関するＵＳＰ限界値(15〜30℃）について記載されています。詳細は当出版物の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）に　6.6.5 CNCによる製造スペースにＣＮＣスペースの例として挙げられている項目として、クローズドによる原料資材を保管する場合の温度コントロール、との記述があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。

    なお、各国局方やICHガイドライン：Q1A（R2） 「安定性試験ガイドライン」、 Q5C 「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品／生物起源由来製品）の安定性試験 」においては、製品品質の要件として具体的な製品の保管温度条件及び安定性試験の温度基準を定めています。 (参考）【日本薬局方の温度表記】(通則 15)
    試験又は貯蔵に用いる温度は、原則として、具体的な数値で記載する。ただし、以下の記述を用いることができる。
    　標準温度：　20℃
    　常温　：　15〜25℃
    　室温　：　1〜30℃
    　冷所　：　1〜5℃
    item no.006：HEPAフィルタ設置要件
    国 日本 日本 米国 米国 ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 FDA CDER WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 CFR Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 21 CFR 211 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice    		 Annex 6 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms*

    *WHO Technical Report Series 961 Annex 5に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 ― 2004年 2011年 2011年
    記載内容 6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    19） 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また、室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。    		 5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    18） 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。    		 SUBPART C BUILDINGS AND FACILITIES
    § 211.42 Design and construction features
    (10) Aseptic processing, which includes as appropriate:
    (iii) An air supply filtered through high-efficiency
    particulate air filters under positive pressure,
    regardless of whether the flow is laminar or nonlaminar;    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    HEPA-filtered air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations.    		 1. General considerations
    1.1(中略）
    Clean areas should be maintained to an appropriate standard of cleanliness and supplied with air that has passed through filters of the required efficiency.    		 7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.1 The required degree of air cleanliness in most OSD manufacturing facilities can normally be achieved without the use of high-efficiency particulate air (HEPA) filters, provided the air is not recirculated or in the case of a single-product facility.

    7.2 Air distribution
    Figure 22 Air-handling system with high-efficiency particulate air filters in air-handling unit（図は省略）
    Figure 23 Horizontal unidirectional flow, vertical unidirectional flow and turbulent flow（図は省略）

    7.3.2 Depending on the airborne contaminants in the return-air system it may be acceptable to use recirculated air, provided that HEPA filters are installed in the supply air stream (or return air stream) to remove contaminants and thus prevent cross-contamination. The HEPA filters for this application should have an EN 1822 classification of H13.

    7.3.3 HEPA filters may not be required where the air-handling system is serving a single product facility and there is evidence that crosscontamination would not be possible.

    7.3.4 Recirculation of air from areas where pharmaceutical dust is not generated such as secondary packing, may not require HEPA filters in the system.

    7.3.5 HEPA fi lters may be located in the air-handling unit or placedterminally.
    Where HEPA fi lters are terminally mounted they should preferably not be connected to the ducting by means of fl exible ducting. Due to the high air pressure required for the terminal fi lter, this connection should preferably be a rigid duct connection. Where fl exible ducting is used, it should be as short as possible and properly fixed to withstand duct pressure.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    清浄区域(clean area)、すなわちあらかじめ定められた微粒子及び微生物に係る清浄度レベルの基準を有し、異物汚染及び微生物汚染の防止が図られている無菌操作区域とその他の直接支援区域（GradeA,B,C,D)ではHEPAフィルター等の適切なフィルターを空調給気設備に設ける、とされています。    		 対象医薬品：最終滅菌法による無菌医薬品

    清浄区域(clean area)、すなわちあらかじめ定められた微粒子及び微生物に係る清浄度レベルの基準を有し、異物汚染及び微生物汚染の防止が図られている区域ではHEPAフィルター等の適切なフィルターを空調給気設備に設ける、とされています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    (10-iii)無菌製造は、陽圧状態で層流か非層流かを問わず、HEPAフィルタを通しての給気をすることが求められています。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    重要区域（滅菌済み製品や資材などのの滅菌状態を保持しなければならない区域）にはHEPAフィルタによる給気を行うこと、とされています。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    1.1 清浄エリアについて、適切な清浄度基準に維持され、給気は必要な除塵効率をもつフィルタを通すことが求められています。
    （ただしＨＥＰＡフィルタとの指定はありません。）    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    7.1.1 経口固形製剤(OSD: oral solid dosage)の製造施設に要求される清浄度は、空調システムが循環方式ではない、もしくは単一製品の製造施設の場合であれば、HEPAフィルタを使用しなくても達成可能である、とされています。

    7.3.2 浮遊汚染物質によるが、循環空調方式は、給気側（もしくはレタン側）にHEPAフィルタを設けることで汚染物質を除去し、交叉汚染を防止できる、とされています。また、使用するHEPAの規格について示されています。
    （H13については　p.230 Figure 8　Comparison of filter test standards参照）

    7.3.3 単一製品の製造施設かつ交叉汚染の可能性がないことが示されている施設においては循環空調方式においてもＨＥＰＡフィルタは必須ではない、とされています。

    7.3.4 二次包装のように薬塵の発生しない区域からの循環においては、ＨＥＰＡフィルタは必須ではない、とされています。

    7.3.5 ＨＥＰＡフィルタは空調機内もしくはダクトシステムの末端（吹出）に設置される、とあります。また末端に設置する場合のダクト接続の注意が記載されています。

    7.2 図22,23のダクトフロー図にＨＥＰＡフィルタが図示されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、Medicinal Products for Human and Veterinary UseにはＨＥＰＡフィルタの設置に該当する記述はありません。
    ・ ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice　 Annex1には乾熱滅菌の項に、チャンバはHEPAフィルタを通した給気を行うこと、とあります。
    ・ WHO GMP Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms　の7.35にはHEPAフィルタの取付位置について、空調機内もしくはダクト末端（吹出位置）であるとの記述があります（詳細は原文を確認してください）。
    製造用水設備
    item no.001：デッドレグの定義と設定
    国 日本 米国 ―
    発行機関 厚生労働省 ORA WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guide to inspections GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 High Purity Water Systems Guide to inspections of high purity water systems WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 1993年 2012年
    記載内容 A2.1　製薬用水設備の基本設計の留意点
    10) 主配管がチ−ズ管（T字管）などで分枝し、その先にバルブなどの閉止機構があるようなデッドレグは、水が滞留しやすくなるので、主管の中心から枝管の先の閉止機構までの距離が枝管内径の６倍以内にすること。可能であれば３倍以内が好ましい。    		 IX. PIPING
    One common problem with piping is that of "dead-legs". The proposed LVP Regulations defined dead-legs as not having an unused portion greater in length than six diameters of the unused pipe measured from the axis of the pipe in use.    		 6.5 Requirements for water destribution pipework
    6.5.4.2 The following control techniques may be used alone or more commonly in combination.
    ・deadlegs in the pipework should be minimized through appropriate design, and as a guide should not significantly exceed three times the branch diameter as measured from the ID pipe wall to centre line of the point-of-use valve where significant stagnation potential exists;
    概　要 主管の中心から枝管の先の閉止機構までの距離が枝管の内径の6倍以内にする。可能であれは3倍以内が好ましい。 LVPのCGMPの法案で、「デッドレグ」は主管の中心から枝管の内径の6倍以下となっています。 主管の内壁からユースポイントバルブの中心線までが枝管内径の3倍を顕著に超えないこと、とされています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA）には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）　8. Storage and Distribution Systems によると、デッドレグが微生物の問題に帰着するのであれば、どの長さのデッドレグでも問題であることとし、デッドレグの長さが最小化されることを推奨する、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipmentにも関連する記載があります。
    item no.002：配管勾配
    国 日本 ―
    発行機関 厚生労働省 WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備
    横引き配管には排水時及び滅菌時の水の滞留を防止できるように可能な限り1/100以上の勾配を設けること。    		 6.5 Requirements for water destribution pipework
    6.5.4 Biocontamination control techniques
    6.5.4.2
    ・ pipework for steam-sanitized systems should be sloped and fully drainable;
    概　要 注射用水の配管は、排水時及び滅菌時の水の滞留を防止できるように可能な限り1/100以上の勾配を設けます。 製薬用水の配管は、蒸気でサニタイゼーションを行うときには勾配をとり、十分に排水できるようにします。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について(2012)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practics, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA）には該当する記載はありません。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32, 2014)(Page.1196) Distribution System に「製薬用水の配管は、勾配をとり、完全に排水できるように、排水ポイントを設ける」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD（システムデザイン）2.4.3Drainability に適切な勾配を定めることとの記載があります。またTable SD-2.4.3.1-1 Slope Designations for Gravity-Drained Lines に勾配が数値で示されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）の8.3.5.2 Pipe/Tube/Fittings-Design Considerationでは、供給配管を完全に排水できるようにすることは業界の慣例であるとしていますが、GMP要件ではないとしています。蒸気でサニタイゼーションする配管は凝縮水を完全に取り除くために十分に排水できる構造を求めています。一方、そうでないシステムは、水が滞留しない限り、完全な排水を求めていません（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    item no.003：配管流速
    国 日本 ―
    発行機関 厚生労働省 WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備 ②注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し、十分な乱流となる流速で常時循環することが望ましい。 6.2 Materials that come into contact with systems for water for pharmaceutical use
    6.2.2 Precautions should be taken to define operational limits for areas where water circulation is reduced and turbulent flow cannot be achieved. Minimum flow rate and change volumes should be defined.
    概　要 配管内の注射用水は、十分乱流となる流速で常時循環することが望ましいとあります。 配管内の製薬用水の循環が減り乱流が達成できない領域では、運転の制限を設けることに留意すること、また、最小流量と変化量を定めることとあります。。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について(2012)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practics, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA）には該当する記載はありません。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32, 2014)(Page.1196) Distribution Systemに「製薬用水の供給システムは、加温や消毒剤を十分分布させるために、十分乱流になるようにすることとあります。」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD（システムデザイン）5.3.3.3 CIP Flow Rate Guidelines for Process Lines に、乱流を確保するための流速として1.52m/s(5ft/s)であること、またTableSD-5.3.3.3-1には1.52m/s(5ft/s)を満たすための配管径毎の流量が提示されています（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）の8. Storage and Distribution Systems　8.3.5.1 Pipe/Tube/Fittings-Sizeing/Capacity によると、バイオフィルム形成を管理し、供給システム全体を完全に混合するために乱流とするべきだとしていること、乱流は比較的低速でも達成可能であり、これは水温と配管径に依存していること、0.9m/sまたは3 feet/sの流速が得られるだけの設計は時代遅れである、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    item no.004：製造用水の温度
    国 日本 日本 米国 米国 EU ― ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 ORA U.S. Pharmacopeial Convention EMEA WHO WHO
    分　類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guide to inspections 薬局方 GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について(2012)
    別紙(2) PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造    		 High Purity Water Systems
    Guide to inspections of high purity water systems    		 U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32) EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for MedicinalProducts for Human and Veterinary UseAnnex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series, No. 961,Annex 6に格納されています    		 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 1993年 2014年 2009年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備
    ②注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し、十分な乱流となる流速で常時循環することが望ましい。    		 59. ・・・注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70度を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならない。 IX. PIPING
    ・・・It should be pointed out that this was developed for hot 75 - 80◦ circulating systems. With colder systems (65 - 75℃), any drops or unused portion of any length of piping has the potential for the formation of a biofilm and should be eliminated if possible or have special sanitizing procedures.    		 (Page 1197) SANITIZATION Microbial control in water system is achieved primarily through sanitization practices. Systems can be sanitized using either thermal or chemical means. Thermal approaches to system sanitization include periodic or continuously circulating hot water and the use of steam. Temperatures of at least 80◦ are most commonly used lor this purpose, but continuously recirculating water of at least 65◦ has also been used effectively in insulated stainless steel distribution systems when attention is paid to uniformity and distribution of such self-sanitizing temperatures. 59. ・・・Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at atemperature above 70℃. 12.6. ・・・Water for injection should be produced, stored anddistributed in a manner which prevents the growth of　microorganisms, e.g. by constant circulation at a temperature above 70℃ or not more than 4℃. 5.3 Production of purified water
    5.3.4 The following should be considered:
    ー thermal sanitization at > 65 ℃.

    6.5 Requirements for water distribution pipework
    6.5.4.2 The following control techniques may be used alone or morecommonly in combination:
    ・・・
    ■ the growth of microorganisms can be inhibited by:
    ー ・・・
    ー maintaining the system heated (greater than 65℃);
    ー sanitizing the system periodically using hot water (guidance temperature > 70℃);
    ー ・・・
    概　要 注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し常時循環することが望ましいとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 高純水について、75〜0℃の高温循環を推奨しています。また、65〜75℃の場合は、水滴や未使用箇所がバイオフィルムを形成する可能性があるため、可能であれば取り除く、または特別なサニタイゼーション手順があることとあります。 製薬用水について、熱によるサニタイゼーションには定期的または連続的に温水または蒸気を循環させ、その温度は少なくとも80℃が一般的とあります。保温されたステンレス配管の供給システムにてサニタイゼーション温度の均一分布に留意する場合、少なくとも65℃の温水を連続循環することも効果的に用いられているとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度または4℃以下の温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 5.3 精製水の製造設備
    熱によるサニタイゼーションは、65℃を超える温度とする。

    6.5 製薬用水の供給配管
    微生物の生育抑制のため、65℃を超える温度で保持するとともに、定期的に熱によるサニタイゼーション（ガイダンス温度：70℃を超える温度）を行う。

    とあります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（厚生労働省令第百七十九号、2004年）、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年）、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practicsには該当する記載はありません。
    ・第十六改正　日本薬局方　第一追補（2012年）(page215) 2. 超ろ過法に「・・・超ろ過法により製造した「注射用水」をシステム内に一時的に保存する場合には、通例、80℃以上の高温で熱循環させることにより微生物の増殖を阻止する。」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary（USP37, NF32, 2014)(Page 1197）SANITIZATIONに「製薬用水について、熱によるサニタイゼーションには定期的または連続的に温水または蒸気を循環させ、その温度は少なくとも80℃が一般的。保温されたステンレス配管の供給システムにてサニタイゼーション温度の均一分布に留意する場合、少なくとも65℃の温水を連続循環することも効果的に用いられているとあります。」との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment　Part SD（システムデザイン）5.2.1.1.2 Sanitization (b)Thermal Sanitation or Sterilization に温度等を必要に応じて定めること、との記載があります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年）の13.Microbiological Considerations for Pharmaceutical Water Systemの13.5.1.3 Heat Sanitization with Hot Waterによると、製薬用水設備の自己洗浄は65℃以上で行うことが一般的と考えられており、80℃がしばしば目標温度とされるとあります（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    コンピューター
    item no.001：COTS（Commercial Off The Shelf）／ OTS（Off The Shelf）ソフトウエア
    国 日本 日本 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION
    分　類 厚生労働省医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課    		 厚生労働省医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課    		 GMP
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 11: Computerised Systems
    発行年 2010年 2013年 2011年
    記載内容 別紙２　「カテゴリ分類表と対応例」

    カテゴリー3 （構成設定していないソフトウエア）商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアで、それ自体は業務プロセスに合わせて構成設定していないもの　(実行時のパラメータの入力のみで調整されるアプリケーション等は本カテゴリに含まれる)
    備考欄「設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差し支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可」

    本ガイドラインの対象外
    ・ 製造記録の作成や出荷判定等のGQP省令及びGMP省令に係る業務に使用されない市販のワープロソフト、表計算ソフト等で、社会一般で広く利用されているパッケージソフトウエア及びPC。なお、それらソフトにより製造記録の作成や出荷判定等のGQP省令及びGMP省令に係業務に使用する場合は、本ガイドラインの対象とせず、バージョン番号、PCの機種番号、製造番号の記録等をシステム台帳登録することで良い。    		 別紙(10) PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス11
    3. 供給者とサービスプロバイダ
    3.3 市販の製品に関する文書は、ユーザーの要求事項を満たすことを確認するために規制を受けるユーザーが照査すること。

    用語
    市販のソフトウェア：商業的に入手できるソフトウェア。使用適合性は広範囲のユーザーに立証される。    		 3.Suppliers and Service Providers
    3.3 Documentation supplied with commercial off-the-shelf products should be reviewed by regulated users to check that user requirements are　fulfilled.

    Glossary
    Commercial of the shelf software: Software commercially available, whose fitness for use is demonstrated by by a broad spectrum users.
    概　要 本文に”COTS”あるいは”OTS”についての記述はありません。上記のように別紙２表中に商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアについての記述があります。 製薬企業は、COTSに添付のドキュメントをレビューし、使用するCOTSが要求仕様を満たすものであることを確認する必要がある、とされています。

    ”COTS” についての用語の定義が記載されています。    		 製薬企業は、COTSに添付のドキュメントをレビューし、使用するCOTSが要求仕様を満たすものであることを確認する必要がある、とされています。

    ”COTS” についての用語の定義が記載されています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・FDAの21CFR211.68 (Automatic, mechanical, and electronic equipment)にはCOTS, OTSに該当する記述はありません。
    ・FDAの医療機器向けに発行されたガイダンス。
    　―Guidance for Industry, FDA Reviewers and Compliance on Off-The-Shelf Software Use in Medical Devices(1999), 5.5.3　Verification and Validationには、OTS Softwareのテストについて記載されています。
    　―Final Guidance for Industry and FDA Staff, FDA General Principles of Software Validation (2002年)には、OTS使用者（医療機器製造者）は、OTSの開発方法が使用者の意図した目的に十分かつ適切なものであることを確認する責任がある、と記載されています。
    ・ISPE GAMPガイド：コンピュータ化システムのGxP適合へのリスクベースアプローチ (GAMP5) (2008年）には、「表M4.1:ソフトウェアカテゴリ、例、および一般的なライフサイクルアプローチ」において、カテゴリー３―構成設定していない製品の区分において「市販標準品（COTS)ソフトウェア」として記載されています。
    ・PIC/S　Annex11が2013年1月1日に改定されています。内容は比較表中の「厚労省PIC/Sの考え方」を参照願います。
    item no.002：ER/ESに関するレガシーシステムの取り扱い
    国 日本 米国 米国
    発行機関 厚生労働省 FDA CDER、CBER、他
    分　類 厚生労働省医薬食品局長通知 CFR Guidance for Industry
    法規類
    タイトル    		 医薬品等の承認又は許可等に係る申請等に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針 21 CFR Part 11 Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures ― Scope and Application
    発行年 2005年 ― 2003年
    記載内容 （レガシーシステムに関する記載なし） （レガシーシステムに関する記載なし） C. Approach to Specific Part11 Requirements
    3. Legacy Systems
    The Agency intends to exercise enforcement discretion with respect to all part 11 requirements for systems that otherwise were operational prior to August 20, 1997, the effective date of part 11, under the circumstances specified below.

    This means that the Agency does not intend to take enforcement action to enforce compliance with any part 11 requirements if all the following criteria are met for a specific system:
    ・The system was operational before the effective date.
    ・The system met all applicable predicate rule requirements before the effective date.
    ・The system currently meets all applicable predicate rule requirements.
    ・You have documented evidence and justification that the system is fit for its intended use
    (including having an acceptable level of record security and integrity, if applicable).

    If a system has been changed since August 20, 1997, and if the changes would prevent the system from meeting predicate rule requirements, Part 11 controls should be applied to Part 11 records and signatures pursuant to the enforcement policy expressed in this guidance.
    概　要 本指針は、原則として平成17年4月1日以降に提出又は保管される資料について適用する、としています。 本規則は1997年8月20日以降有効、としています。 システムが下記の全ての項目を満たしていればPart11を必須とはしない、としています。
    ・1997年8月20日より前に稼動していること
    ・上記有効日前の当局規制要求（適用される場合）に全て合致していたこと
    ・および現在も合致していること
    ・システムが使用目的に適合していることを示す証拠／正当化文書を有すること

    なお、part11の有効日前に稼動していたシステム（systems already in operation before the effective date of part11)をレガシーシステムと定義しています。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・厚生労働省「ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 11: Computerised Systemsには、レガシーシステムに該当する記述がありません。
    item no.003：PLC のコンピュータバリデーションの取り扱い
    国 日本 日本 日本（欧州） 欧州 ―
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION PIC/S
    分　類 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Guidance
    法規類
    タイトル    		 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドラインに関する質疑応答集(Q&A)について 「ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正 Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use　Annex11: Computerised Systems GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED "GXP" ENVIRONMENTS
    発行年 2010年 2010年 2013年 2011年 2007年
    記載内容 別紙２
    カテゴリ３、製造設備、分析機器、製造支援設備等に搭載されるシステム
    →バリデーション計画書・報告書の策定の対象としている。

    同備考欄
    設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可    		 問１２
    使用目的が限定され、そのためのプログラムがハードウェア(コンピュータにより制御される機器及び設備を含む。) の供給者によって汎用機能として固定され、パラメータを設定することによって機能が実現されるシステムとして、従来ファームウェアやＰＬＣ（Programmable logic controller）として分類されていたシステムもガイドラインの適用の対象になるか。
    回答１２
    ファームウェアやＰＬＣであっても、このガイドライン別紙２「カテゴリ分類表と対応例」に従いシステムのリスクに応じた対応を行うこととなる。

    問３６
    次の機能を有するコンピュータを搭載したＰＴＰ分包機の場合はどのカテゴリが適用されるか。
    ・ ＰＴＰシート中の錠剤の抜けを光学的センサーの出力を受けて判断し、当該シートを後工程で排除する。
    ・ 光学的センサーの出力を錠剤面積比として計算し、一定以上の欠損錠を不良錠として判断する。
    ・ 製造シート(良品、不良品)枚数、製造数量等の管理上のデータ処理をする。
    なお、駆動部の制御はＰＬＣ（Programmable logic controller）にて行う。
    回答３６
    このＰＴＰ分包機が単体として使用されている場合であって、単に運転条件の設定のみで機能が実現されるものである場合にはガイドラインのカテゴリ３に分類される。このため、設備の適格性の確認においてプログラムの機能が全て確認できる場合は設備のバリデーションに含めて実施することで差し支えない。ただし、これらの単体設備や機器等をさらに上位のコンピュータに接続するためにインターフェース等をあらためて作成し、上位コンピュータから制御して使用している場合には、原則としてガイドラインのカテゴリ５が適用される。

    問４６
    このガイドラインで新たに適用の範囲とされたファームウェアやＰＬＣ等の既存のシステムについては、どの様な取り扱いが必要となるか。
    回答４６
    既存のシステムについては当該設備としてのバリデーションが適切に実施されている場合は、コンピュータ化システムもバリデートされたものとみなしても差し支えない。ただし、当該設備において、システム上の障害の発生が考えられる場合は、改めてバリデーションを実施する必要がある。    		 別紙（５）　PIC/S GMPガイドライン　アネックス６
    5.2.6 Computer systems used in controlling or monitoring processes should be validated.
    5.2.6 工程を制御しモニターするために使用するコンピュータシステムのバリデーションを実施しなければならない。    		 This annex applies to all forms of computerised systems used as part of a GMP regulated activities.
    A computerised system is a set of software and hardware components which together fulfill certain functionalities.    		 8.5 Within the regulated user organisation there should be clearly defined responsibilities for the management of all ICT products, computerised systems and projects. Management should cover the full spectrum, from simple input/output devices and programmable logic controllers (PLCs) through to integrated supervisory or information systems and business management levels. These responsibilities should involve development and administration of policies on purchase of IT products, as well as the introduction, commissioning　and maintenance of IT products. The responsibilities should extend to development and implementation of formal monitoring, auditing and servicing of　each system and designate the related documentation and records for such activities.

    13.3 For some simpler GxP systems, for example certain PLCs and systems based　on basic algorithms or logic sets, the functional testing may provide adequate assurance of reliability of the computerised system. For critical and/or more complex systems the verification testing that is conducted at the IQ, OQ & PQ stages provides only a limited level of assurance that the system does what it purports to do, reliably. This level of testing provides only limited assurance of the operation and reliability of hidden functions and code. For complex systems there should also be a high level of assurance that the development of the software has ensured delivery and operation of a quality product that is structurally sound, clearly defined and controlled.

    27. GLOSSARY OF TERMS
    Embedded System
    A system, usually microprocessor of PLC based, whose sole purpose is to control a particular piece of automated equipment. This is contrasted with a standalone computer system.

    28．ABBREVEATIONS USED　IN THE　DOCUMENT
    PLC:　Programmable Logic Controller
    概　要 PLCについて直接の記述はありません。製造装置等に組み込まれたPLCはカテゴリ３に含まれます。ただし、ユーザがPLC上でアプリケーションを作成した場合には、カテゴリの分類はカテゴリ４または５になります。 PLCのバリデーションについて、基本的な考え方の記述があります。 PLCについて直接の記述はありません。PLCは工程を制御しモニタするコンピュータシステムのひとつとして考えられます。 GMPの規制を受けるコンピュータシステムにPLCが含まれる場合、PLCシステムはバリデーションの対象となります。 8.5 管理対象とするコンピュータシステムの範囲を単純な入出力機器あるいはPLCからインテグレーションされた情報システムまでとする旨、記述があります。
    なお、原文中のITおよびITCは各々、Information Technology、Information and Commmunications Technologyの略です。

    13.3　PLCで構成される簡単なGxPシステムの場合、機能テストにてコンピュータの信頼性を保証することで良い、としています。

    GLOSSARY にPLCで構成されるEmbedded Systemの記述があります。

    ABBREVEATIONにPLCの記述があります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・GAMP5(英語版正式名称　GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems)にはソフトウエア要素のカテゴリ分類の例としてPLCについての記述があります。
    ・医療機器用ですが、General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff　FDA, 2002にPLCが適用例として記述されています。
    建築関連
    item no.001：排水からの汚染防止１（製造室内の排水口）
    国 日本 日本 米国 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡    		 Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SののＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice    		 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2004年 2013年 2011年
    記載内容 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    17) 無菌操作区域には排水口や流しを設置しないこと。また、その他の支援区域のうちグレードCに排水口を設ける場合は清掃が容易で消毒ができるトラップ及び排水の逆流を防ぐ装置を有するなど排水口からの汚染防止を考慮すること。床に溝を設ける場合は浅く、清掃が容易な構造であること。    		 別紙 (3) PIC/S GMP ガイドライン　アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    50. 無菌操作を行うグレードA/Bの区域では流し及び排水口は禁止。他の区域で設置する場合は、流しあるいは設備と排水口との間に空気遮断装置を設置すること。　低グレードの区域の床の排水口は逆流防止用のトラップあるいは水封を設置すること。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    With rare exception, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000(ISO 8) areas.
    It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of sutitable design.    		 Annex 1
    Premises
    50. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B area used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.    		 11 Premises
    11.6　Sinks and drains should be avoided where possible and should be excluded from Grade A and B area where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risk of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to privent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable and connected to drains outside the area in manner that prevents the ingress of microbial conatminants.
    概　要 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    無菌操作区域では排水口や流しは、設置しない要件があります。
    グレードC＊1に排水口設ける場合の条件の記載があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    グレードA/B＊1の区域では流し及び排水口の設置禁止の要求があります。
    グレードA/B以外に排水口を設ける場合の条件の記載があります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    クラス100,000　(ISO 8)＊1を除く、無菌操作施設のクラス区分された区域に対する排水口の設置は不適切とする要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造建物　50」と同じ内容

    グレードA/Bの区域では流し及び排水口の設置禁止の要件があります。
    グレードA/B以外に排水口設ける場合の条件の記載があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    流しや排水設備はできるだけ設置しないようにすべきとの要件があります。
    また無菌作業を行う区域であるグレードA/B＊1には設置しないこととの要件があります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）「7.4.14　排水」に、クリーンルームは排水ライン不要の設計が望ましい、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）　「4.3.5　レイアウトに関するその他の問題」に、無菌操作区域内にシンクおよび排水設備が許容されない、との記載があります。「表4.1：建物の材料/仕上げに関する指針」注記に、準備区域などのその他の区域では床排水は最小限とすること、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）　「5.5.4　給排水および配管システム　ドレイン溝とドレイン収集」に、　オープンドレインはクリーンエリアの外に設置すべき、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    *1.クリーンルーム清浄度の設定については、GMP構造要求比較　空気調和設備　item no.003：「クリーンルーム清浄度の設定」を参照ください。
    item no.002：排水からの汚染防止２（エアブレイク等排水構造）
    国 日本 日本 日本 米国 米国 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER CFR Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分　類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡    		 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guidance GMP 厚生労働省医薬局長通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル    		 薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 ＰＩＣ／ＳのＧＭＰガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice    		 21CFR Part 211 原薬ＧＭＰのガイドラインについて（ICHQ7） EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use    		 Annex 3
    WHO good manufacturing practices fo rpharmaceutical products:main principles
    Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。    		 Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2009年 2011年 2012年 2004年 --- 2001年 2013年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 （一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備）
    第六条
    五
    ハ 室内の排水設備は、作業室の汚染を防止するために必要な構造であること。    		 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    17) 無菌操作区域には排水口や流しを設置しないこと。また、その他の支援区域のうちグレードCに排水口を設ける場合は清掃が容易で消毒ができるトラップ及び排水の逆流を防ぐ装置を有するなど排水口からの汚染防止を考慮すること。床に溝を設ける場合は浅く、清掃が容易な構造であること。    		 別紙 (1)　PIC/S GMP ガイドライン パート 1
    建物
    3.11 排水溝は適切なサイズで、またトラップ付きの落とし込みを有すること。開放溝は可能なかぎり避け、必要な場合にそれらは清掃及び消毒が実施し易いように、浅くしておくこと。    		 別紙（３）　PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１
    無菌医薬品の製造
    建物
    50. 無菌操作を行うグレードA/Bの区域では流し及び排水口は禁止。他の区域で設置する場合は、流しあるいは設備と排水口との間に空気遮断装置を設置すること。　低グレードの区域の床の排水口は逆流防止用のトラップあるいは水封を設置すること。    		 IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    With rare exception, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000(ISO 8) areas, It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of sutitable design.    		 Sec. 211.48 Plumbing.
    (b) Drains shall be of adequate size and, where connected directly to a sewer, shall be provided with an air break or other mechanical device to prevent back-siphonage.    		 4.構造及び設備
    4.2 ユーティリティー
    4.24ドレイン配管は十分な大きさを有し、必要な場合には、逆流を防止するための空気遮断装置又は適当な装置を備えていること。    		 part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Production Area
    3.11
    Drains should be of　adequate size, and have trapped gullies. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to faciliitate cleaning and disiinfection.    		 Annex 1
    Premises
    50.
    Sinks and drains should be prohibited in grade A/B area used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.    		 Production areas
    12.29
    Drains should be of　adequate size, and designed and equipped to prevent back-flow. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to faciliitate cleaning and disiinfection.    		 11 Premises
    11.6
    Sinks and drains should be avoided where possible and should be excluded from Grade A and B area where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risk of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to privent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable and connected to drains outside the area in manner that prevents the ingress of microbial conatminants.
    概　要 対象医薬品：全般

    室内の排水設備について、必要ような構造との要件はありますが、具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    無菌操作区域以外の排水口については、清掃が容易で消毒ができるトラップの要件があります。
    排水については、逆流を防ぐ装置を有すること、との要件があります。
    清掃がしやすい構造の要求件があります。    		 対象医薬品：全般

    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    グレードA/B*1を除く区域に流し及び排水口を設ける場合について、エアブレイクの要件があります。
    排水口については、トラップあるいは水封の設置要件があります。    		 対象医薬品：無菌操作法による無菌医薬品

    クラス100,000(ISO 8)*1 の排水口は、適切な設計であることが望ましいとありますが、具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：全般

    排水口は適切なサイズで、排水管に直結されている場合は、逆流を防止するためのエアブレイクやその他の装置を備える要件があります。具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：原薬

    排水口について、エアブレイクの要件があります。具体的な構造は示されていません。    		 対象医薬品：全般

    「PIC/S　GMP ガイドライン　パート 1 建物 3.11」と同じ内容となります。
    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    「PIC/S　GMP ガイドライン　アネックス１　無菌医薬品の製造
    建物　50」と同じ内容となります。
    グレードA/Bを除く区域に流し及び排水口を設ける場合について、エアブレイクの要求件があります。
    床の排水口については、トラップあるいは水封の設置要件があります。    		 対象医薬品：非無菌医薬品

    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。    		 対象医薬品：無菌医薬品

    排水口は、微生物汚染が最小になるよう設計し、配置し、維持されることとの要件があります。
    効果的で容易に清掃でき、かつ逆流防止のため大気開放したトラップの取付要件があります。
    床の溝は開放され、簡単に清掃でき、かつ微生物侵入が起こらないような形で外部の排水設備と接続していることとの要件があります。
    備　考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients 　2nd edition(2007年）「7.4.14　排水」に、排水ラインが必要な場合は、一時的な使用（洗浄時または消火用水放出時）のみ開放される密閉型にすることとの記載があります。レベルIII*2の区域は必要に応じ滅菌できること、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年）「表4.1：建物の材料/仕上げに関する指針」注記に、準備区域などのその他の区域では、化学汚染あるいは微生物汚染の問題を回避するために注意することとして、工程排水ラインに窪みや最少2cmのエアブレークを設置する例の記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年）「　5.5.4　給排水および配管システム　ドレイン溝とドレイン収集」に、CNC*3スペースでは、排水口に逆流を防止できるトラップや水封の取付をすること、と記載があります。また排水口カバーの設置及び薬剤を定期的に添加すること、との記載があります。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。

    *1.クリーンルーム清浄度の設定については、GMP構造要求比較　空気調和設備　item no.003：「クリーンルーム清浄度の設定」を参照ください。
    *2.レベルIIIの区域とは、防護レベルとして曝露されるＡＰＩまたは中間体の汚染を防ぐために、適切な環境条件が規定され、制御され、モニタリングされている区域、と記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。
    *3.CNC(Controlled Not Classified)とは、クローズドプロセスやこれらのプロセスの直接的な支援システムを配置させることができる、空調区分を設定していない作業室環境のこと、と記載されています。（詳細は当出版物の原文を確認してください）。